Generation of induced neurons via direct conversion in vivo and in vitro

Abstract: Popular Abstract in Swedish I min avhandling har jag tittat på möjligheten att göra om mänskliga hudceller direkt till dopaminerga nervceller. Dessa uppvisar flera egenskaper tillskrivna de dopaminerga nervceller vi hittar i hjärnan. Jag tittar även på möjligheten att transplantera dessa som hudceller i hjärnan på råttor och sen göra om dom till nervceller när de är på plats. Dessa celler bildar nervceller i samma utsträckning som när de görs om i cellkultur. Sist riktar vi in oss på två olika celltyper i hjärnan som inte är nervceller och gör om dessa direkt till nervceller på plats i hjärnan. Detta kan tillföra ännu en dimension till cellterapi då nya celler kan skapas på plats i hjärnan och externa källor för celler inte behövs. Våra kroppsceller innehåller identisk genetisk information i form av DNA packat i 23 st kromosompar. Cellerna skiljer sig åt i vilken genetisk information som faktiskt uttrycks genom olika kemiska modifikationer på kromosomerna. Dessa modifieringar styrs av olika signaler, bla av särskilda proteiner kallade transkriptionsfaktorer. Genom att tvinga en cell till att uttrycka vissa transkriptionsfaktorer kan man ändra de kemiska modifikationerna och på så vis göra om cellen till en annan. Det kallas cellulär omprogrammering. På så vis har man gjort om vanliga hudceller till en ur-stamcell med förmågan att bilda alla de olika celler som utgör en individ. Man har även lyckats att göra om en hudcell direkt till en nervcell. Varför är då detta intressant? Förutom att det visar på våra cellers enorma kapacitet att inta olika roller beroende på vilka gener som uttrycks så finns det ett medicinskt intresse. I det som kallas cell-terapi ämnar man ersätta sjuka eller döda celler med nya genom transplantation. Detta är speciellt intressant för hjärnan eftersom dess förmåga att laga sig själv efter skador såsom stroke (Sv. slaganfall) är begränsad. Många sjukdomar som drabbar det centrala nervsystemet är också intressanta kandidater för cellterapi. I Parkinsons sjukdom (PD) dör en specifik sorts nervceller kallade dopaminerga nervceller vilka frisätter signalsubstansen dopamin i hjärnan. Detta leder till svårigheter att utföra medvetna handlingar och muskulär stelhet. Det finns idag ingen beständig behandling för patienter med PD och de mediciner som ges tappar i effekt med tiden och besvärliga biverkningar uppstår. Försök med patienter med PD till vilka man transplanterat fetal vävnad innehållande de celler som så småningom bildar de dopminerga nervcellerna har visat att det går att lindra symptomen förknippade med PD. Tillgången på fetal vävnad är dock begränsad och det råder en del etiska kontroverser kring hanteringen av den. En annan typ av celler man undersöker är embryonala stam celler. Dessa kan isoleras från ett tidigt stadium av det befruktade ägget och har förmågan att bilda alla celler i kroppen. Genom att styra dom till att bli dopaminerga nervceller skulle de kunna användas i transplantationer till patienter med PD. Det finns dock risker assoccierade med tumörbildningar i användandet av dessa celler då de aktivt delar sig samt att vissa etiska kontroverser återstår. 20 Hudceller som direkt görs om till nervceller kringgår flera av dessa problem. De är enkla att isolera från individen och eftersom de inte passerar ett stamcells stadie utgör de ingen risk i bildandet av tumörer. Eftersom cellerna kan tas direkt från patienten själv begränsar man även risken för bortstötning då cellerna är immunomatchade till individen.