Generation of midbrain dopaminergic neurons in vivo and in vitro: the role of Neurogenin2

Abstract: Popular Abstract in Swedish I hjärnan finns många olika typer av nervceller. De använder sig av olika signalsubstanser, kallade neurotransmittorer, för att kommunicera med andra nervceller. En viss typ av nervceller använder neurotransmittorn dopamin. Dopaminceller finns på många ställen i hjärnan men de flesta ligger i mellanhjärnan i ett par olika cellgrupper som var och en skickar signaler till sina specifika områden i andra delar av hjärnan. En av dessa cellgrupper kallas substantia nigra och signalerar till ställen som styr en människas motorik. Hos patienter med Parkinsons sjukdom, dör cellerna i denna grupp och då försvinner även dopaminsignalerna till de delar som styr motoriska förmågor. Därför har Parkinson-patienter typiska symptom, som problem med motoriken och svårighet att sätta igång rörelser. För att lindra dessa symptom kan Parkinsonpatienter ta medicin som ska ersätta dopaminet. Man har också testat andra behandlingsmetoder som går ut på att ersätta dopamincellerna inuti hjärnan. Genom att ta dopaminceller från fostervävnad och transplantera till hjärnan har man lyckats återskapa dopaminsignalleringen utan mediciner. Tyvärr kan denna teknik ännu inte tillämpas på många patienter eftersom det är svårt att få tag på tillräckligt mycket vävnad. Man har därför börjat undersöka hur man kan generera dopaminceller på annat sätt. En metod är att använda stamceller, celler som kan förökas i kultur och som kan utvecklas till vilka sorters celler som helst. För att få stamcellerna att bli dopaminceller så måste man veta vad det är som gör att just den sortens nervceller bildas. Vi måste förstå vilka de bakomliggande faktorerna är som styr cellutvecklingen mot dopaminceller. I min avhandling har jag undersökt vilka signaler och gener som är viktiga för att dopaminceller ska bildas. För att ta reda på det har jag tittat på dopaminceller under fosterutvecklingen. I mina studier använde jag möss som en modell för vad som händer i människan. Jag fann att en gen, Neurogenin2, var påslagen (uttryckt) i precis de celler som skulle bli dopaminceller hos mössfoster. När jag sedan undersökte muterade möss där denna gen var borttagen såg jag att dopamincellerna i mellanhjärnan inte bildades som de skulle. Detta visar att Neurogenin2 är viktig för bildandet av dopaminceller. Jag försökte också påverka odlade stamceller att utvecklas till dopaminceller genom att se till att Neurogenin2 uttrycktes i cellerna. När jag uttryckte Neurogenin2 tillsammans med en annan gen, Nurr1, som också är viktig för att det ska bli dopaminceller, gav det bättre resultat än att använda dem var och en för sig och jag såg att det bildades dopaminceller i cellkulturerna. Med resultaten som presenteras i den här avhandlingen har vi kommit ännu en bit på väg för att veta hur dopaminceller genereras. Mina resultat kan användas bl.a för att identifiera celler som ska bli dopaminceller. I ett längre perspektiv kan mina resultat bidra till att man kan generera dopaminceller från stamceller och därmed ge de patienter som lider av Parkinsons sjukdom en alternativ behandling.