Enterostatin in the Gastrointestinal Tract - Production and Possible Mechanism of Action

Abstract: Popular Abstract in Swedish Enterostatin är en peptid (en liten del av ett protein) som bildas i magsäcken och tarmen under en måltid. I djurförsök då råttor behandlas med enterostatin har man funnit att både aptiten och kroppsvikten minskade. Den minskade aptiten gällde speciellt för fett. Enterostatin fungerar som en mättnadssignal för fett och kan därför vara viktig för att hindra uppkomsten av fetma. Under de senaste årtiondena har konsumtionen av fett ökat och övervikt håller på att bli ett allvarligt problem bland befolkningen i västvärlden. Den rekommenderade mängden fett i födan, som bör motsvara 30-35% av energiinnehållet, överskrids ofta. Fetma karakteriseras av en ökad ansamling av fett i fettväven och det beror på att kroppen inte förbränner lika mycket energi som man tillfört genom födan. Fettväven fungerar som en energireserv. Fetma kan uppkomma på grund av störd aptitreglering med överätning som följd eller på grund av minskad energiförbrukning. I dagens samhälle har många ett stillasittande arbete och därmed en minskad energiförbrukning. Vi tillsätter gärna fett i maten för fett smakar gott. En extra klick smör eller en skvätt grädde i såsen är dock inte så oskyldigt som man kan tycka. Flera sjukdomar följer i fotspåren av fetma såsom typ-2 diabetes och hjärt- och kärlsjukdomar. Den vanligaste dödsorsaken i västvärlden är just hjärt- och kärlsjukdomar vilket betyder att om övervikt kunde behandlas effektivt skulle en riskfaktor för ovanstående sjukdomstillstånd elimineras. Den överviktige personen befinner sig i ett tillstånd då kroppen effektivt lagrar energi. Glukos (socker) tas upp, görs om till fett och lagras i den växande fettväven. Nedbrytningen av fettväven går i sin tur mycket långsamt. Det viktigaste hormonet i detta tillstånd är insulin. Insulinnivåerna i blodet är höga hos överviktiga. Behandling av fetma måste inriktas på att sänka insulinnivåerna. Aptiten styrs i huvudsakligen från hjärnan. Då man blir hungrig skickas signaler till hjärnan som får oss att börja äta. Den viktigaste signalen anses vara att blodsockernivån sjunker. När vi så har ätit är det dags för kroppen att tala om för oss att vi är mätta. På samma sätt som vid hunger skickas nu nya signaler till hjärnan som säger att vi ska sluta äta. Under de senaste åren har ett flertal mättnadssignaler identifierats. Flera av dem bildas i mag-tarmkanalen och enterostatin är en av dessa. Maten vi ätit bearbetas och bryts ner med hjälp av olika enzymer som produceras i bukspottkörteln, magsäcken och tarmen. För att vi ska kunna tillgodogöra oss fett från födan måste fettet, som ju är olösligt i vatten, brytas upp i mindre, vattenlösliga komponenter. När fettet kommer till tarmen blandas det med galla. Gallan innehåller gallsalter som har samma effekt på fett som diskmedel. Fettet delas upp i små fettdroppar och blir på så sätt mer lösligt. Men fortfarande kan kroppen inte ta hand om fettet utan ytterligare spjälkning behövs. Med hjälp av lipas, som är ett enzym som bildas i bukspottkörteln, och colipas, ett protein också från bukspottkörteln, bildas ett komplex som bryter ner fettet till beståndsdelar som kan absorberas från tarmen. Colipas produceras som procolipas i bukspottkörteln. I tarmen klyvs procolipas varvid proteinet colipas och en peptid (ett kort fragment a av ett protein) som kallas enterostatin bildas. Enterostatin är en mättnadssignal som är specifik för fett. Då enterostatin bildas i tarmen reagerar den med nerver i tarmen som signalerar till hjärnan att vi ska sluta äta fett. Enterostatin minskar insulin- samt ökar glukokortikoidfrisättningen vilket gör att kroppen går in i ett tillstånd då fett utnyttjas mer effektivt för tillverkning av energi. I denna avhandling har jag kartlagt förekomsten av procolipas och enterostatin i mag-tarmkanalen. Jag har även studerat hur enterostatin påverkar födointaget hos råttor vid kronisk behandling och vilken betydelse enterostatin kan ha som mättnadsfaktor. Resultaten visar att procolipas tillverkas i magsäcken och i bukspottkörteln hos råttan. Procolipas utsöndras i magsaften respektive tarmsaften där det klyvs och bildar colipas och enterostatin. Jag har också funnit att enterostatin bildas i en speciell celltyp, som finns i den nedre delen av magsäcken och i tolvfingertarmen, som utsöndrar ämnen till blodet. Enterostatin finns i samma celler som ett annat ämne, serotonin, som är viktigt i mättnadssammanhang. Detta resultat styrker att enterostatin är viktig i regleringen av mättnad. Med olika separationsmetoder har jag renat fram och bestämt strukturen, dvs. de ingående byggstenarna, av enterostatin hos råttan. Vi fann att det var samma struktur som tidigare identifierats hos människa. Fyndet om tillverkningen av procolipas i magsäcken är helt nytt och för att identifiera strukturen på magsäcks-colipaset isolerade jag det DNA som används som mall vid tillverkning av procolipas. Detta kallas för kloning. Vi fann då att magsäcken och bukspottkörteln producerade samma form av procolipas. Eftersom colipas är nödvändig för att vi ska kunna bryta ner fett i tarmen är det kanske förståeligt att om man börjar äta mer fett så ökar tillverkningen av procolipas. Så är fallet med det procolipas som bildas i bukspottkörteln. Vi fann oväntat att produktionen av magsäcks-procolipas hos råttor minskade då mängden fett i maten ökade, vilket tyder på att magsäcks- procolipas har andra uppgifter än det procolipas som härstammar från bukspottskörteln. Kronisk behandling av råttor med enterostatin, genom tillförsel i bukhålan via små inopererade pumpar, minskade både fettintag och kroppsviktökning. Vi kunde också visa att råttorna som behandlades med enterostatin hade förhöjda blodvärden av fria fettsyror och glycerol, vilket betyder att kroppen har en ökad förbränning av fett. Sammanfattningsvis har ovanstående studier ytterligare karakteriserat och styrkt att enterostatin är en viktig faktor för reglering av aptiten och kroppsvikten. Framtida studier syftar till att kartlägga den cellulära mekanismen för enterostatin, dvs. hur den enskilda cellen påverkas och reagerar samt vilka följder exponering av enterostatin kan få. Reglering av kroppsvikten är komplicerad. Det finns flera orsaker till övervikt, såsom genetiska faktorer, störningar i omsättning av näringsämnen samt aptitstörningar. Hos människan är själva ätandet ett mycket komplext beteende där åtskilliga faktorer spelar in. Trots otaliga studier som ger information om reglering av kroppsvikt och aptit så är den fysiologiska förståelsen relativt begränsad. Enterostatin är en pusselbit i sammanhanget och förhoppningsvis kan ovanstående studier vara till nytta för att i ett större perspektiv kunna ge information om hur aptitreglering och ätbeteende ska kunna kontrolleras.