Molecular and functional studies of the BCR/ABL1 fusion gene

Abstract: Popular Abstract in Swedish Molekylärgenetiska och funktionella studier av BCR/ABL1 fusionsgenen: Det finns tre sorters blodkroppar, röda, vita och trombocyter, som alla bildas från gemensamma stamceller i benmärgen. När stamcellerna delar sig bildas det antingen nya stamceller eller förstadier till blodkroppar som efter ytterligare delningar blir till mogna blodkroppar. Ibland uppkommer särskilda genetiska förändringar i något av dessa förstadier eller stamceller, vilket omvandlar normala celler till cancerceller. Vid leukemi trängs den normala blodbildningen undan av en kraftig expansion av dessa leukemiceller vilket orsakar brist på normala mogna blodkroppar samtidigt som en ökad mängd omogna vita blodkroppar släpps ut i blodet. I Sverige insjuknar ungefär 1000 personer årligen i en akut eller kronisk leukemi, varav ca 100 fall utgörs av kronisk myeloisk leukemi (KML) (http://cancerfonden.se). Medan de akuta leukemierna ses hos både barn och vuxna förekommer kronisk leukemi främst bland vuxna. KML karaktäriseras av olika faser där den första kroniska fasen är ganska lätt att kontrollera, medan den slutliga blastfasen istället liknar en akut leukemi. I majoriteten av alla fall av KML uppkommer ytterligare genetiska avvikelser under sjukdomsutvecklingen, vilket man tror kan ha betydelse för leukemins framskridande. De allra flesta fall av KML, samt 15-20% av akut lymfatisk leukemi (ALL), kännetecknas av en specifik kromosomavvikelse, Philadelphia (Ph) kromosomen. Denna specifika avvikelse uppkommer genom en translokation (utbyte av genetiskt material) mellan kromosomerna 9 och 22. Resultatet blir att tyrosinkinasgenen ABL1 på kromosom 9 sätts ihop med BCR genen på kromosom 22, vilket leder till att antingen ett P190 eller P210 BCR/ABL1 fusionsprotein med förhöjd tyrosinkinasaktivitet bildas. Medan P190 BCR/ABL1 varianten främst är förknippad med ALL, ses P210 i både KML och i 30-50% av patienterna med Ph-positiv ALL. Under senare år har det utvecklats lovande läkemedel som syftar till att hämma aktiviteten av BCR/ABL1 proteinet i cellen. Tyvärr utgör dessa mediciner ingen bot mot sjukdomen och många patienter utvecklar så småningom resistens mot dem vilket gör att leukemin återkommer. För att förstå och så småningom bota denna sjukdom är det viktigt att känna till hur BCR/ABL1 proteinet signalerar och påverkar omvandlingen till leukemiceller. Senare års forskning har inriktat sig på att försöka förstå hur BCR/ABL1 ger upphov till leukemi och varför P190 och P210 BCR/ABL1 företrädesvis är associerade med olika typer av leukemier. Studier har visat att både P190 och P210 uppvisar transformerande egenskaper i olika experimentella system och ett flertal proteiner och signalvägar, viktiga för bl.a. reglering av celltillväxt och programmerad celldöd, har visats interagera med eller aktiveras av BCR/ABL1. Detta gör det sannolikt att BCR/ABL1 uttrycket leder till aktivering eller nedreglering av ett flertal målgener. Mycket lite är emellertid känt om vilka dessa gener är. Systematiska studier av de genetiska program och signalvägar som påverkas av BCR/ABL1 har saknats. I denna avhandling har olika experimentella system utvecklats för att studera hur signalering via P190 och P210 BCR/ABL1 proteinerna påverkar cellerna. Genom att använda olika cellbiologiska och molekylärgenetiska metoder har de fenotypiska och transkriptionella effekterna av BCR/ABL1 aktivering undersökts. De erhållna resultaten utgör ett bidrag till vår kunskap om de cellulära effekter och förändringar på gennivå som styrs av BCR/ABL1 fusionen, vilket på sikt skulle kunna få betydelse för utvecklingen av nya behandlingsstrategier.