Neural Stem Cells - interaction with the brain and prospects for cell replacement therapy for Stroke

Abstract: Popular Abstract in Swedish Stroke är ett akut neurologiskt tillstånd och den främsta anledningen till funktionsnedsättning hos vuxna. Det finns ingen behandling för effektiv återhämtning. Den vanligaste formen av stroke orsakas av att mellersta storhjärnsartären blockeras vilket gör att man förlorar hjärnceller, till exempel neuroner. Neurala stamceller (NSCs) skulle kunna användas för att återställa hjärnfunktionen efter stroke. Vi har därför skapat en neural stamcellslinje av celler från striatum, en del av hjärnan, hos mänskliga foster och beskrivit dessa cellers potential in vitro och in vivo. De är mycket stabila när man odlar dem och bildar effektivt neuroner in vitro och in vivo om de transplanteras in i hjärnan på nyfödda råttor. För att skapa en fungerande NSC-baserad behandling spelar också andra faktorer, som antalet transplanterade celler och tidpunkten för transplantationen, en avgörande roll. I denna avhandling har vi undersökt hur de olika stadierna av neurogenesen, nybildandet av neuroner, påverkas av att mänskliga NSCs transplanteras in i striatum efter en stroke. Vi upptäckte att NSCs som transplanteras som neurosfärer överlevde i ett strokeskadat striatum, migrerade från transplantationsstället och bildade neuroner. NSCs som transplanterades in 48 timmar efter en stroke överlevde bättre än NSCs som transplanterades sex veckor efter stroke. Senarelagd transplantation påverkade inte migrationens omfattning, bildandet av neuroner eller celldelningen i transplantationsstället. Intressant nog upptäckte vi att man inte kunde öka antalet överlevande celler eller antalet bildade neuroner genom att transplantera fler NSCs. Vi ville också undersöka den miljö som de neurala stamcellerna transplanterats till. Vi upptäckte en ansenlig mängd aktiverade mikroglia, de naturliga immuncellerna i hjärnan, 48 timmar efter skadan i striatum. Antalet mikroglia var dock som störst efter en till sex veckor, vilket visar att en senarelagd transplantation eventuellt hade exponerat cellerna för en skadlig miljö. Dessa resultat är av stor klinisk relevans då antalet transplanterade celler och den optimala tidpunkten för transplantation kommer att bli viktiga parametrar när NSC-transplantation ska testas på strokepatienter i kliniken. I denna avhandling har vi också rapporterat förekomsten av fusion mellan neuroner och mikroglia in vitro och in vivo efter transplantation av NSCs till rått- och mushjärnor. Fusion kan vara intressant inom regenerativ medicin på grund av omprogrammeringen av cellkärnan, men kräver omfattande utredning innan den kan bli aktuell i kliniken. Vi upptäckte att mikroglia är en viktig del I fusionsprocessen, men det behövs ytterligare studier för att förstå dynamiken och den fysiologiska betydelsen av fenomenet.