Theoretical Studies of Cytochrome P450

Abstract: Popular Abstract in Swedish Cytokrom P450 är en stor enzymfamilj som finns i alla levande organismer och tar del i både endogen och exogen metabolism. De är primärt mono-oxygenaser och utför en stor mängd reaktioner. Till skillnad från många andra enzymer har de blivit optimerade för att kunna reagera med många olika substrat, istället för att ha höga reaktionshastigheter. I det aktiva sätet har dessa enzymer en hemgrupp, bestående av en porfyrinring med en järnjon i mitten och en cystein-aminosyra bunden till järnjonen. Under reaktionscykeln omvandlas detta komplex till ett väldigt reaktivt komplex, vilket gör det möjligt för enzymet att oxidera även alifatiska kolatomer. Med teoretiska metoder har vi studerat olika aspekter av funktionaliteten hos dessa enzymer och andra relaterade enzymer som också innehåller hemgrupper. Till exempel har vi undersökt hur naturen har ändrat funktionaliteten hos olika hem-innehållande proteiner genom att använda olika axiala ligander och speciellt de gäckande egenskaperna hos en mobil proton i hemperoxidaser. Dessutom har vi studerat övergångstillstånd i alifatisk hydroxylering, kväveoxiderinng, svaveloxidering och sulfoxidoxidering i cytokrom P450 med täthetsfunktionalteori och vi föreslår en kvalitativ modell som kan förutsäga aktiveringsenergin för reaktionstypen alifatisk hydroxylering. Genom att konstruera ett kraftfält för övergångstillstånd och kombinera det med den kvalitativa modellen har vi studerat reaktiviteten för två olika läkemedel i två olika cytokrom P450 med avseende på alifatisk hydroxylering. Slutligen har vi med hjälp av molekyldynamik gjort den första beräkningen av den fria energin för att flytta en substratmolekyl från vattenlösning in till det aktiva sätet i ett cytokrom P450 och vi har också studerat dynamiken hos vattenmolekyler i kaviteten kring det aktiva sätet.