Regulation of Hematopoietic Stem Cells

Abstract: Popular Abstract in Swedish Det finns celler i vår kropp som har ett livslångt ansvar att tillverka alla blodceller. De kallas blodstamceller, eller hematopoetiska stamceller, och är en till antalet liten population celler som har den enorma kapaciteten att göra 1012 blodceller om dagen under hela vårt liv. Blodstamceller har multipotentiell differentieringsförmåga dvs. de kan bilda alla mogna blodceller från röda blodkroppar som transporterar syre, vita blodkroppar som ingår i immunförsvaret till blodplättar som stoppar blödning. Men de kan förutom att göra alla celler i blodet också göra kopior av sig själva, s.k. självförnyelse, där stamcellens egenskaper bibehålls i minst en dottercell efter celldelning. Denna unika förmåga gör att dessa celler kan användas i kliniskt syfte t.ex. vid benmärgstransplantation för att behandla blodsjukdomar som leukemi. Blodstamceller finns i benmärgen men också i navelsträngsblod varifrån de kan renas fram och användas för att transplantera patienter. Navelsträngsblod, som i vanliga fall är en restprodukt från födseln, är en lättåtkomlig källa för att skörda blodstamceller som sedan kan lagras i blodbanker. Navelsträngsblod innehåller dock inte något stort antal blodstamceller och de skulle därför behöva expanderas (öka i antal) utanför kroppen för att möjliggöra transplantation av vuxna patienter. Men idag saknas tillfredställande kunskap om hur cellerna regleras vilket har lett till att försök att expandera blodstamceller har rönt liten framgång. Denna avhandling syftar till att få utökad kunskap om blodstamceller och framförallt hur dessa celler är reglerade och vad som kan påverka deras tillväxt. Det är ett komplext system av olika faktorer och molekylära mekanismer som påverkar cellerna i benmärgen. Det kan vara både cellkomponenter i cellerna själva och faktorer utanför cellerna i den omkringliggande miljön som reglerar dem. Transforming growth factor-β (TGF-β) är en känd extern faktor som påverkar tillväxten. TGF-β i sin tur aktiverar en signalväg inuti cellerna, kallad Smad. I tidigare studier där man i möss hämmat denna signalväg har det visat sig att blodstamcellernas tillväxt påverkas. Det är idag okänt vilken roll Smad-signalering spelar i humana stamceller i en transplantationskontext. Därför har vi studerat Smad-signaleringen i humana celler, för att försöka förstå hur den påverkar cellerna. Genom att, med virus, överföra en viktig komponent i Smad-signaleringen kallad Smad4 har vi studerat effekten av ökad Smad-signalering i humana blodstamceller från navelsträngsblod. Med ökat uttryck av Smad4 har vi lyckats skapa celler som är överkänsliga mot TGF-β. För att studera hur detta påverkar cellernas förmåga att nybilda det hematopoetiska systemet, transplanterades cellerna till möss. Resultaten visar att en ökad känslighet för TGF-β försämrar förmågan hos stamcellerna att nybilda sig själva. Därför har denna studie bidragit till ökad förståelse för hur humana blodstamceller från navelsträngsblod är reglerade (Arbete I). Vi har även försökt hitta, för det hematopoietiska systemet, nya faktorer som påverkar och reglerar blodstamcellerna genom att studera en musmodell som saknar uttryck av en viss gen, Pigment epithelium derived factor (PEDF). Denna faktor har visat sig vara viktig för andra stamcellstyper t.ex. embryonala och neuralastamceller och nu har vi upptäckt att blodstamceller som saknar denna gen har försämrad förmåga att återbilda blodsystemet. Dessa resultat visar att PEDF är nödvändig även för blodstamcellernas funktion och nu försöker vi komma fram till varför PEDF verkar vara så viktig och framför allt hur det påverkar stamcellerna (Arbete II). Slutligen har vi också upptäckt att cellytemarkören CD9 uttrycks av stamcellerna. Blodstamceller kan studeras och sorteras ut med hjälp av avancerad teknik som baserar sig på cellytemarkörer. Ju renare stamcellspopulationen kan bli desto lättare kan vi studera funktioner och mekanismer som är unika för just blodstamcellerna. Detta projekt har inte endast bidragit till att en renare population av blodstamceller kan studeras vilket är av oerhörd vikt i jakten på ökad kunskap om dessa celler, utan också påvisat en molekylär heterogenitet inom stemcellspopulationen (Arbete III). Sammanfattningsvis har vår forskning ökat förståelsen för hur blodstamceller är reglerade vilket har lett till ytterligare insikt i stamcellsbiologin, denna kunskap kan komma att bli viktig för effektivare behandling av blodsjukdomar i framtiden.