Modeling for Quality and Safety in Biopharmaceutical Production Processes

Abstract: Popular Abstract in Swedish Biotekniska läkemedel blir allt vanligare och behandlar några av våra viktigaste sjukdomar. Några exempel är insulin för diabetes, tillväxthormon, vacciner, och antikroppar som används i behandling av bland annat cancer, rheumatism och mag- tarmsjukdomar. Dessa läkemedel är proteiner eller peptider som tillverkas i jäst eller djurceller och sedan måste utvinnas ur cellerna och renas upp från cellkomponenter, skadade proteiner, DNA och andra föroreningar. Reningsstegen kan utgöra så mycket som 80% av hela produktionskostnaden för produkterna och mycket finns att tjäna på bättre processdesign. Denna avhandling visar hur matematiska modeller kan beskriva processsteg och användas för att designa och studera processen. Det viktigaste reningssteget för biotekniska läkemedel är vätskekromatografi, där komponenter lösta i en vätska separeras genom att pumpas över en kolonn packad med ett poröst material. Komponenter med olika egenskaper fäster olika hårt vid ytan av packningsmaterialet och passerar därför genom kolonnen med olika hastighet och kommer ut separerade på andra sidan. Ofta används minst tre kromatografisteg efter varandra där packningsmaterialen skiljer och därför separerar proteinerna utifrån olika egenskaper – det kan vara proteinets laddning, opolära ytor eller affinitet för en särskild molekylstruktur. Figur: Principen för kromatografi. Proteinerna lösta i vätskan diffunderar in i porerna i packningsmaterialet och adsorberar till ytan. Figuren visar principen för kromatografi vid olika grader av förstoring. Proteinerna transporteras med vätskan genom kolonnen, diffunderar in i partiklarna och adsorberar till ytan i partiklarnas porer. Dessa fenomen beskrivs matematiskt för att modellera kromatografisteget och modellparameterarnas värden bestäms genom att anpassa modellen till en serie experiment. Den kalibrerade modellen kan sedan användas för att simulera kromatografisteget under varierande förhållanden. Det gör att man kan hitta en optimal driftspunkt och studera effekten av små störningar i processparameterarna. Processerna för att tillverka ett nytt läkemedel tas fram samtidigt som produkten genomgår olika kliniska tester för att godkännas. Det finns varken mycket tid eller material för att göra experiment. Samtidigt finns det krav från myndigheterna som säger att tillverkaren skall förstå sin process och vad som påverkar produktens kvalitet. Därför har jag i mitt arbete undersökt hur modeller av kromatografi kan användas till att studera och designa processer. Jag har gjort simuleringar för att hitta de processvariationer som har störst påverkan på produktens renhet och utbytet i processteget. Resultatet av simuleringarna används sedan för att se till att de experiment som görs är de som ger mest information. Simuleringarna visar också hur stora processvariationer som kan tillåtas utan att produkten bryter mot kvalitetskraven, vilket avgör vilka krav som måste ställas på utrustningen. När man förstår sin process kan man också styra den så att variationer i till exempel renheten på den lösning som skall separeras kan hanteras. I avhandlingen visar jag hur enkla styrstrategier kan tas fram för kromatografisteg och att valet av styrstrategi har stor påverkan på hur mycket processvariationer slår igenom. En väl vald styrning ger en mer enhetligt produkt.