Mechanisms of defective insulin secretion in type 2 diabetes

Abstract: Popular Abstract in Swedish Diabetes, i dagligt tal även kallat sockersjuka, kännetecknas av konstant förhöjt blodsocker. Sjukdomen ökar lavinartat, och har beskrivits som en av det moderna samhällets stora epidemier. Diabetes förekommer i två huvudsakliga former, typ 1 och typ 2. I typ 1-diabetes, som framför allt drabbar barn och ungdomar, har de insulinproducerande beta-cellerna förstörts av kroppens immunförsvar. Patienter med typ 1-diabetes måste därför behandlas med insulin livet ut. Beta-cellerna är förstörda även i typ 2-diabetes men till mindre grad än i typ 1. Däremot finns en samtidig störning i cellernas funktion som leder till försämrad insulinfrisättning efter födointag. Typ 2-diabetiker har ofta också så kallad insulinresistens. Insulinresistens innebär att insulinet får minskade effekter ute i vävnader där det behövs, dvs fettväv, lever och muskler. Resultatet av alla dessa komponenter är att blodsockret blir kroniskt förhöjt, vilket kan leda till svåra komplikationer i njurar, ögon och hjärt-kärlsystemet. Typ 2-diabetes drabbar framför allt individer med felaktiga kostvanor och bristande motion. Denna form av sjukdomen är den absolut vanligaste. I denna avhandling har jag studerat sjukdomsmekanismer bakom defekt insulinsekretion vid typ 2-diabetes. Vi har använt en kombination av klassisk genetik, bioinformatik med nätverksanalyser och cellfysiologiska metoder. I det första arbetet fann vi att riskvarianter för typ 2-diabetes i generna TCF7L2 och ADRA2A var associerade med minska insulinfrisättning. Vi fann också att varianter i generna ADRA2A, KCNJ11, KCNQ1 och TCF7L2 var kopplade till minskad insulinexocytos från beta-cellerna. Vi kombinerade våra fynd till en genetisk riskskala. Individer med hög risk hade minskad insulinfrisättning och ökad risk för typ 2-diabetes. Riskskalan skulle kunna användas för att identifiera undergrupper av diabetiker med försämrad insulinfrisättning. Dessa skulle då kunna dra nytta av behandling som specifikt riktar in sig mot att öka insulinfrisättningen. I det andra arbete använda vi nätverksanalyser för att få en mer integrerad bild av hur genuttrycket är förändrat i beta-celler vid typ 2-diabetes. Vi identifierade en grupp av gener som hade ändrat uttryck vid typ 2-diabetes. En av de mest centrala generna i detta nätverk var SFRP4. SFRP4-uttrycket var ökat i typ 2-diabetiska öar. Dessutom fann vi att inflammation ökade frisättningen av SFRP4. Proteinet gav minskad insulinfrisättning både i cellkultur och då det injicerades i möss. Vi såg också att SFRP4 var ökat i serum från typ 2-diabetiker flera år före diagnos. SFRP4 är den första molekylära länken mellan inflammation och typ 2-diabetes, och skulle även kunna vara en biomarkör för beta-celldysfunktion vid typ 2-diabetes. I det tredje arbetet fann vi en annan grupp av gener vars uttryck var ändrade vid typ 2-diabetes. Dessa gener är viktiga för att bibehålla mognaden av beta-celler. Vi identifierade viktiga transkriptionsfaktorer för att hålla beta-cellerna i ett välfungerande stadium och såg att rubbning av dessa gener kan bidra till försämrad insulinfrisättning. Sammanfattningsvis har avhandlingen visat på flera nya sjukdomsmekanismer vid typ 2-diabetes som kan ha potentiell klinisk nytta.