Clinical, Genetic and Metabolic Characterisation of LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults)

Abstract: Popular Abstract in Swedish KLINISK, GENETISK OCH METABOLISK KARAKTERISERING AV LADA (LATENT AUTOIMMUNE DIABETES IN ADULTS) Diabetes mellitus, sockersjuka, har blivit en allt vanligare sjukdom över hela världen. Det finns totalt drygt 100 miljoner diabetiker idag och antalet förväntas åtminstone fördubblas till år 2010. Viktiga skäl till denna nästan epidemiska utveckling är livsstilsförändringar som lett till bl.a. övervikt och minskad fysisk aktivitet. Ett annat skäl är vår ökade medellivsålder då diabetes är vanligare i de högre åldersgrupperna. I Sverige är behandlingen av diabetes väl utvecklad, men sjukdomen medför fortfarande risk för komplikationer i både små (njurar, ögon, nerver) och stora blodkärl (åderförkalkning). Intensiv forskning pågår världen över för att förstå orsakerna till diabetes och man vet att det är en mycket heterogen sjukdom med olika karakteristika inom dess olika undergrupper. I Sverige har ca 300 000 personer diabetes och 85 % av dessa har typ 2-diabetes som vanligen debuterar i vuxen åder. Personer med typ 2-diabetes är insulinresistenta vilket innebär att deras insulin har nedsatt effekt. De kan kompensera detta genom att öka mängden insulin i blodet med hjälp av stegrad insulinproduktion i bukspottkörtelns betaceller. Med tiden blir insulinbildningen dock otillräcklig vilket resulterar i att blodsockret stiger. Det metabola syndromet eller insulinresistenssyndromet definieras av förekomst av diabetes eller nedsatt tolerans för druvsocker (glukos) samt två av följande; bukfetma, högt blodtryck, hög koncentration av fett (triglycerider) men låg koncentration av "det goda kolesterolet" (HDL-kolesterol) i blodet, och förekomst av mycket små mängder äggvita i urinen (mikroalbuminuri). Syndromet utgör framför allt en risk för hjärt-kärlsjukdom och är vanligt hos typ 2-diabetiker (ca 60 % av typ 2-diabetikerna i Botnia-studien). Sverige tillhör de länder i världen som har högst förekomst av typ 1-diabetes. Det är bara i Finland och på Sardinien som typ 1-diabetes är vanligare. I Sverige har ca 15 % av alla diabetiker typ 1-diabetes. Typ 1-diabetes kan debutera närsomhelst under en människas livstid men vanligen under barn och ungdomsåren. Typ 1-diabetes karakteriseras av att immunförsvaret angriper och förstör de egna betacellerna i bukspottskörteln (en s.k. autoimmun reaktion). Eftersom allt insulin bildas i betacellerna leder deras undergång till insulinbrist. Det sker företrädesvis hos genetiskt predisponerade individer med kända riskgener i HLA-regionen på kromosom 6, som innehåller gener involverade i vårt immunförsvar. Man har också kunnat påvisa en koppling mellan typ 1-diabetes och ett genavsnitt på kromosom 11 i den s.k. promotorregionen för insulingenen. Dessa två områden i arvsanlaget (genloci) är de som starkast har kopplats till risk för typ 1-diabetes. Förutom genetisk ärftlighet tycks man behöva ytterligare faktorer, sannolikt från den yttre miljön som till exempel virus eller födoämnen, för att sjukdomen skall starta. Destruktionen av betaceller vid typ 1-diabetes är associerad till autoantikroppar (antikroppar som vänder sig mot kroppens egna vävnader istället för mot främmande smittämnen) mot insulin och olika substanser (antigen) från ö-celler i bukspottsköteln, s.k. ö-cells antikroppar (ICA) och antikroppar mot glutamat dekarboxylas (GADak). Dessa antikroppar kan mätas i blodprover och fungerar som markörer för betacellsskada. GADak förekommer hos individer i normalbefolkningen utan diabetes men understiger 2 % hos barn och 1 % hos vuxna. Däremot finns dessa antikroppar hos en majoritet av patienter före och vid diagnos av typ 1-diabetes. Frekvensen av GADak ökar med ålder för diagnos från ca 65 % hos dem under tio år till 80 % hos dem över 20 år medan frekvensen av övriga antikroppar minskar. GADak anses därför vara den mest känsliga markören för diabetes av autoimmun typ hos vuxna. Dessutom har det visats att förekomst av GADak i stor utsträckning kan förutsäga (prediktera) uppkomst av typ 1-diabetes hos förstagradssläktingar (barn, syskon eller föräldrar) till typ 1-diabetiker. GADak förekommer också hos dem som diagnostiseras med typ 2-diabetes. Ca 50-60 % av dessa patienter utvecklar insulinbrist under de första 5-10 åren och blir beroende av insulin behandling. Förstörelsen av betacellerna sker dock långsammare än vid vanlig typ 1-diabetes och denna diabetestyp har därför kallats långsamt progredierande form eller latent autoimmune diabetes in adults (LADA). Diskussioner har pågått huruvida patienter med LADA har typ 1-diabetes och om det egentligen finns något behov att särskilja dem. Ett större problem är att LADA-patienter oftast feldiagnosticerats som att ha typ 2-diabetes. Det är viktigt att identifiera patienter med LADA eftersom sjukdomsförloppet vid LADA skiljer sig från förloppet vid typ 2-diabetes. Till exempel behöver patienter med LADA oftare och tidigare behandlas med insulin jämfört med dem som har typ 2-diabetes. För att kunna förebygga LADA är det också viktigt att förstå hur denna diabetesform uppstår och hur vi kan påverka utvecklingen av senkomplikationer. Målet med studierna i denna avhandling var att undersöka förekomsten av LADA och ge en genetisk, metabolisk och klinisk karakterisering av patienter med LADA samt att ge en definition för LADA. Vi fann att förekomsten (prevalensen) av LADA i en population diabetiker som diagnostiserats med typ 2-diabetes var 9.4 %. Prevalensen var något högre (19 %) hos dem som debuterade med diabetes mellan 28 och 45 års ålder jämfört med dem med debut efter 45 år (8.2 %) hos vilka den var tämligen stabil oberoende ålder. Antalet LADA-patienter är således nästan lika högt som antalet typ 1-diabetiker. Frekvensen av de HLA genotyper som utgör hög risk för typ 1-diabetes var lägre hos LADA-patienter än hos typ 1-diabetiker (oberoende av om dessa insjuknat i barndomen eller i vuxen ålder), men högre än hos typ 2-diabetiker. LADA-patienter skiljde sig från typ 1-diabetiker genom att ha liknande frekvens som typ 2-diabetiker och friska kontroller av både de HLA genotyper som anses skydda mot typ 1-diabetes och av den genotyp nära insulingenen som predisponerar för typ 1-diabetes. Trots att LADA-patienter vid diagnos uppvisar normal koncentration av C-peptid i blodet (ett mått på insulinbildningsförmåga) och inte skiljer sig i blodsockernivå från typ 2-diabetiker har de sämre förmåga att frisätta insulin från betacellerna. Det kan mätas med intravenös belastning med glukos och aminosyran arginin som båda kraftigt stimulerar till insulinfrisättning. Insulinbildningsförmågan försämrades snabbare hos LADA-patienterna jämfört med typ 2-diabetikerna vilket avspeglade sig i att 30 % av LADA-patienterna behövde insulinbehandling efter 9 år jämfört med 12 % av typ 2-diabetikerna. Då åldersmatchade typ 1-diabetiker i vuxen ålder jämfördes med LADA-patienter hade LADA-patienterna bättre insulinbildningsförmåga vid diagnostillfället. Efter 2 år var förmågan att bilda insulin oförändrad hos LADA-patienterna medan den försämrats markant hos typ 1-diabetikerna. Vi kunde även påvisa att icke-diabetiker med autoimmun sköldkörtlesjukdom som hade GADak hade sämre förmåga att frisätta insulin vid belastning med glukos och arginin än dem utan GADak. LADA-patienter hade lägre blodtryck (både systolisk och diastoliskt), lägre blodfetter och även mindre bukfetma än typ 2-diabetiker. De skiljde sig från typ 1-diabetiker genom att ha högre blodfetter (triglycerider) och lägre HDL-kolesterol. Således uppvisade LADA-patienter mindre uttalade tecken på metabolt syndrom än typ 2-diabetiker men mer än typ 1-diabetiker. Nedsatt insulinkänslighet, insulinresistens, förekommer som en av orsakerna till typ 2-diabetes men finns även vid typ 1-diabetes sekundärt till det förhöjda blodsockret. Vi kunde inte påvisa någon signifikant skillnad i insulinkänslighet mellan individer med och utan GADak i olika stadier av glukostolerans, dvs vid normal eller nedsatt glukostolerens eller vid fullt utvecklad diabetes. Den sjönk däremot i alla individer då blodsockret steg. Leverns känslighet för insulin har betydelse för glukosnivån i blodet som ökar om leverns insulinkänslighet är nedsatt. Hos diabetiker med LADA var leverns insulinkänslighet inte lika nedsatt som hos vuxna typ 1-diabetiker. Sammanfattningsvis har vi visat att patienter med LADA skiljer sig från typ 2-diabetiker genom att ha en mer allvarlig betacelldefekt, mindre inslag av metabolt syndrom och högre frekvens av genotyper som predisponerar för typ 1-diabetes. LADA skiljer sig också från typ 1-diabetes i både barn- och vuxenålder genom att ha bättre bevarad betacellsfunktion, bättre känslighet för insulin i levern, mer drag av metabolt syndrom och lägre frekvens av de genotyper som predisponerar för typ 1-diabetes. Vidare är GADak-positivitet kopplad till nedsatt insulinsekretion även hos icke-diabetiker med autoimmun thyyreoideasjukdom vilket visar att GADak kan vara en markör för pågående autoimmun inflammation som skadar betacellerna. Patienter med LADA uppvisar således drag av både typ 1 och typ 2-diabetes men skiljer sig åt i kliniska, genetiska och metaboliska karakteristika vilket är av kliniskt värde för att kunna identifiera patienter med LADA, ge dem rätt vård och för att i framtiden kunna förebygga LADA. Vi har föreslagit en definition för LADA: GADak-positiva patienter som diagnostiseras med typ 2-diabetes efter 35 års ålder som ej behöver insulinbehandling inom åtminstone sex månader efter diagnos. Målsättningen är att identifiera LADA-patienter och jag rekommenderar rutinmässig GADak-screening av alla patienter som diagnostiseras med typ 2-diabetes.