Functional Proteome analysis of the molecular mechanism of (myo)fibroblast differentiation

Abstract: Popular Abstract in Swedish Vävnadsförändringar förekommer i många normala tillstånd, antingen gradvis som i åldrande eller mer drastiskt vid till exempel sårläkning, fosterutveckling och förlossning. Dessa vävnadsförändringar är viktiga, men det finns tillfällen då vävnadsförändringar är assoscierade med sjukdomar. Exempel på sådana sjukdomar är utvecklandet av cancer eller fibrotiska tillstånd som karakteriseras av överproduktion av bindväv. Bindväven är den ihophållande strukturen runt celler som ser till att dessa hålls på plats och att cellerna förses med rätt signaler från sin omgivning. Vid sjukdomar som astma och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), även kallad ”rökarsjukan”, genomgår delar av lungans bindväv förändringar som bidrar till de irreversibla symptomen som finns hos patienter med dessa sjukdomar. De huvudsakliga cellerna i bindväven är fibroblasterna som ansvarar för det normala uppbyggandet och nerbrytandet av bindväven. Vid normala vävnadsförändringarna genomgår fibroblasterna en differentieringsprocess som möjliggör att dessa celler kan producera stora mängder bindvävskomponenter. Liknande typ av differentiering av fibroblasterna har observerats vid de oönskade vävnadsförändringarna hos astmatiker. Vid dessa tillstånd avbryts inte förändringsprocessen utan fortlöper tills den blir irreversibel Det är i huvudsak mekanismerna bakom fibroblasternas differentieringsprocess som har varit av intresse i denna avhandling. Genom att ta celler från olika ställen från patienter med astma och från friska frivilliga var det möjligt att studerar fibroblasterna var från olika ställen i lungan. På detta sätt kunde vi undersöka hur differentierade fibroblasterna var och på så sätt mäta hur utspridd vävnadsförändringen var. Differentieringsprocessen av fibroblasterna i lungan styrs av ett välutvecklat samspel mellan olika typer av tillväxtfaktorer och bindväven. Genom att utveckla teknologier som möjligör analys av många komponenter samtidigt har vi studerat hur denna differentieringsprocessen fortlöper. Vi har upptäck att ett viktigt steg är hur ett stort ett stort proteinkomplex i cellkärnan, spliceosomen, regleras av en viss typ av tillväxtfaktorer. Detta proteinkomplexet modifierar signalerna från vår arvsmassa vilket resulterar i förekomst av andra typer proteiner som agerar som byggstenar i cellerna. Detta innnebär att fibroblasterna producerar olika typer av komponenter som utsöndras utanför cellen och på så sätt förändrar den omliggande bindväven. Detta ger upphov till en bindväv med andra typer av egenskaper som i sin tur påverkar de omkringliggande cellerna. Sammantaget visar resultaten från denna avhandling att differentieringsprocessen av fibroblasten är beroende av att samarbetet mellan tillväxtfaktorerna och bindväven är välfungerande. Om detta samarbete inte fungerar optimalt, riskerar bindväven att förändras på ett oönskat sätt vilket kan leda till de irreversibla vävnadsförändringar som uppstår hos patienter med astma eller kroniskt obstruktiv lungsjukdom.