Expression and role of the cytokine tyrosine kinase receptor flt3 in early hematopoiesis

Abstract: Popular Abstract in Swedish Blodet består av olika typer av celler med olika funktioner. De röda blodkropparna transporterar syre till alla delar av kroppen, blodplättar stoppar blödningar och en rad olika vita blodkroppar försvarar oss från olika typer av angrepp från till exempel virus eller bakterier. Generellt för alla dessa olika typer av celler är att de är kortlivade och måste ersättas kontinuerligt. Dessa celler bildas från omogna så kallade progenitorer som i sin tur bildas från ännu mer omogna progenitorer. Denna mognadsprocess kallas hematopoes. Högst upp i hierarkin av blodceller har vi den hematopoietiska stam cellen som kan ge upphov till alla typer av cellerna i blodet. Den hematopoietiska stam cellen finns i benmärgen hos en vuxen individ och är väldigt få, cirka 1 på 20000 benmärgsceller. Dessa celler har den unika egenskapen att självförnyas. Det innebär att de vid en celldelning kan ge upphov till nya stamceller med samma egenskaper som modercellen och detta är ett sätt att bevara antalet stamceller i benmärgen. En stam cell måste också kunna ge upphov till omogna celler (som inte är stamceller) som sedan i sin tur ger upphov till andra omogna celler för att sedan till slut bilda mogna blodceller i en process som kallas differentiering. I denna avhandling karakteriseras stamcellernas första steg från att vara en stam cell till en omogen progenitor. Reglering av dessa olika processer styrs bland annat av proteiner på cellens yta, så kallade receptorer. Denna avhandling är fokuserad på en receptor, flt3 som finns på vissa cellers yta. I den första artikeln studera vi betydelsen av flt3 för bildandet av B celler från stamceller och de tidigaste stadierna av omogna progenitorer. B celler är de celler som i moget tillstånd producera antikroppar mot olika kroppsfrämmande föremål såsom bakterier. Vissa resultat från den studien uppenbarade för oss att stamceller troligtvis inte uttrycker flt3 på sin cell yta. I artikel II och III demonstrerar vi med all tydlighet att stamceller inte uttrycker flt3 på cell ytan. Detta var något förvånande då tidigare studier påvisade att vissa stamceller hade denna receptor på cellytan. Förvånande nog så har man använt flt3-ligand, som är det protein som binder till flt3 och ger signal in i cellen, för att expandera stamceller i odlingskultur. Den hematopoetiska stamcellen kan ge upphov till alla mogna celler i blodet. Det sker via steg där olika progenitorer differentierar sig till en specifik typ av cell, till exempel B celler. Processen att gå från en cell (stamcellen) som kan ge upphov till alla celltyper i blodet, till en cell som bara kan ge upphov till en celltyp, måste ske via steg där olika möjligheter till bildandet av vissa celltyper försvinner. Detta första steg av linje restriktion leder till, i den klassiska modellen av hematopoes, till att vi får en strikt separation av en progenitor cell som endast kan producera lymfocyter och en progenitor cell som endast kan generera myelocyter. Det vi visar i artikel 4 är att detta inte är en helt korrekt beskrivning av hur differentieringsprocessen går till. I artikel 5 lyckas vi skilja ut en cell från alla andra celler i benmärgen som kan ha stor betydelse för patienter som genomgår en behandling med strålning eller kemoterapi. Patienter förlorar tillfälligt sin blodbildande förmåga av behandlingen och denna förmåga måste ersättas. Det görs genom en så kallad benmärgstransplantation där patienten får nya stamceller som ersättning för den förlorade. Dessa patienter lider ofta av blodbrist och lågt antal vita blodkroppar samt plättar innan stamcellerna har hunnit producera tillräckligt många celler med många komplikationer som följd. Den cell som vi har identifierat är ingen stamcell men har en mycket bättre förmåga att snabbt producera nya mogna celler. Denna celltyp, om den kan isoleras från människor, kan komma att ha mycket stor betydelse för patienter som genomgår en behandling med strålning eller kemoterapi.