Pro- and anticoagulant mechanisms in coronary artery disease. Clinical studies on factor VII and resistance to activated protein C

Abstract: Popular Abstract in Swedish Hjärtinfarkt och kärlkramp orsakas av förändringar i hjärtats kranskärl pga åderförkalkninng (ateroskleros). Fettinlagring i kärlväggen leder dels till förträngning och dels till bildning av ömtåliga plack som plötsligt kan spricka. Denna kärlväggsskada försöker kroppen reparera genom aktivering av blodets levringssystem (koagulation). Det är i denna situation inte helt ändamålsenligt, eftersom blodkoaglet riskerar att helt täppa till kärlet och ge upphov till hjärtinfarkt. Ett mindre väggfast blodkoagel, som inte helt stänger av blodflödet, medför kärlkramp (angina pectoris), som varierar beroende på koaglets storlek och därför kallas instabil angina. Aktivering av koagulationen sker då en signalmolekyl (receptor), kallad tissue factor, kommer i kontakt med blod och binder proteinet faktor VII. Koagulationssystemet utgörs av flera proteiner som kallas faktorer. I en kedja av reaktioner som förstärks genom positiv återkoppling bildas slutligen fibrin som binder trombocyter (blodplättar) i en olöslig gel. För att undvika en explosiv koagulation vid en obetydlig blödning är systemet sinnrikt balanserat av hämmande (antikoagulerande) proteiner. Ett av dessa är aktiverat protein C (APC), som tillsammans med protein S bryter ned proteinerna faktor Va och VIIIa. En ärftlig mutation i genen för faktor V (Faktor V Q506 ) medför att APC inte fungerar på ett normalt sätt, vilket kallas APC-resistens. Den förändrade faktor V-molekylen passar inte ihop med APC och kan därför inte brytas ned. Normalt har faktor V två olika funktioner, antingen som koagulationsfaktor eller som antikoagulerande hjälpprotein, beroende på om det aktiveras av proteinet trombin eller av APC. Även den antikoagulerande funktionen hos faktor V bortfaller vid APC resistens, och defekten i protein C systemet blir på så viss dubbel. APC resistens är vanligt och förekommer hos ca 10% av alla individer i Malmö. Sambandet mellan APC resistens och venös blodpropp är väl klarlagt, medan dess betydelse för blodpropp i kranskärlen hittills varit oklart. Läkemedel riktade mot koagulationssystemet används framgångsrikt vid kranskärlssjukdom. Hjärtinfarkt behandlas med läkemedel som löser upp blodkoagel, s k trombolys. Vid kärlkramp används exempelvis acetylsalicylsyra (t ex Magnecyl), som hämmar trombocyter, eller warfarin, som hämmar K-vitamin beroende koagulationsfaktorer, bl a faktor VII. Avhandlingen belyser betydelsen av faktor VII, protein C och APC resistens för patienter med hjärtinfarkt och instabil kärlkramp, inverkan på resultatet av behandling med trombolys, och effekter av lågdos warfarinbehandling. Totalt har 550 patienter undersökts med ett eller flera blodprov. I det första arbetet behandlades patienter med stabil kärlkramp med blodförtunnande warfarin i syfte att minska mängden faktor VII i blodet och hämma koagulationen. Känsligheten för warfarin är individuell, och pga risk för blödningar måste doseringen styras med regelbundna blodprov. För att slippa dessa kontroller, och för att kunna använda warfarin som tilläggsbehandling till acetylsalicylsyra utan oacceptabel risk för blödningar, testades en låg fast dos, 1,25 respektive 2,5 mg dagligen. Den lägre dosen sänkte faktor VII och protrombinfragment 1+2 (F1+2), som är ett mått på koagulations aktivering. Den högre dosen gav däremot så kraftig effekt att kontroller med blodprov inte skulle kunna undvaras. Resultaten ledde till att effekten av 1,25 mg warfarin i kombination med 75 mg acetylsalicylsyra som förebyggande behandling efter hjärtinfarkt för närvarande utvärderas i en studie på 3500 patienter i Sverige. I det femte arbetet gavs 1,25 mg warfarin tillsammans med acetylsalicylsyra till 97 patienter fr o m fjärde dagen efter hjärtinfarkt och även här sänktes faktor VII. F1+2 påverkades dock inte, vilket skulle kunna bero på att patienterna med färsk hjärtinfarkt hade kraftigare basal koagulationsaktivitet. Hög faktor VII nivå 1 månad efter hjärtinfarkt var förenad med ökad risk för död eller återinsjuknande i hjärt-kärlsjukdom under en 4-års period. Fynden talar för att faktor VII är av betydelse för risk för återinsjuknande efter hjärtinfarkt, men det är fortfarande oklart om 1,25 mg warfarin ger tillräcklig effekt på koagulationen. I arbete III undersöktes protein C och faktor VII hos 45 patienter med akut hjärtinfarkt innan de fått behandling med trombolys. Det är ett kliniskt problem att endast 50-70% av behandlingarna leder till att kranskärlet öppnas. Man kan tänka sig att koagulationsaktivering i samband med insjuknandet motverkar effekten av behandlingen. De patienter som inte hade effekt av trombolys hade också högre nivåer av faktor VII och lägre nivåer av protein C, vilket stämmer med hypotesen. Spridningen är för stor för att dessa analyser säkert skulle kunna förutsäga vilka patienter som har nytta av behandlingen, men kompletterande antikoagulerande läkemedel till individer med ogynnsam koagulationsprofil är en framtida möjlighet, liksom tilläggsbehandling med protein C eller hämmare riktade mot faktor VII. Betydelsen av APC resistens vid kranskärlssjukdom undersöktes i arbete II och IV. Förekomsten av APC resistens undersöktes bland 101 patienter som haft hjärtinfarkt före 50 års ålder, jämfört med friska ålders och könsmatchade kontroller. Bland patienterna hade 18% APC resistens jämfört med 11% bland kontrollerna. APC resistens var överraskande vanligt bland patienterna, men skillnaden jämfört med kontroller var inte statistiskt signifikant. APC resistens undersöktes därför i ett större material i arbete IV. Vi valde nu att inkludera även patienter med instabil angina och blodprov togs på 295 patienter redan då de lades in på sjukhuset för bröstsmärta. Med denna studiedesign kunde vi utvärdera om APC resistens ökade risken för återinsjuknande inom 30 dagar efter en episod av instabil angina eller hjärtinfarkt. Det var ingen skillnad mellan grupperna, och resultatet talar emot att APC resistens i sig ökar risken för kranskärlssjukdom, om man har anlaget i enkel uppsättning. Däremot hade rökare med APC resistens nästan 3 gånger större risk att drabbas av infarkt eller död, jämfört med icke-rökare med normalt APC funktion. Rökning tycks således förstärka den arteriella trombostendens som APC resistens medför, och sannolikt gäller detta även för andra traditionella riskfaktorer såsom höga blodfetter.