PROTEIN FOLD SWITCHING IN COARSE-GRAINED MODELS

Abstract: Popular Abstract in Swedish Proteiner är livsnödvändiga. I grunden består de av utsträckta kedjor av aminosyror, av vilka det endast finns 20 olika sorter. Dessa är dock nödvändiga för livsviktiga funktioner i organismer, så som att agera som katalysatorer för biokemiska reaktioner, att transportera molekyler och att strukturellt hålla ihop vävnad. Proteiner är ofta specialiserade för deras givna uppgift på grund av deras specifika tredimensionella struktur, eller form. Denna form bestäms av aminosyrornas interaktion längst med kedjan. En grundläggande doktrin inom proetinvetenskapen gör gällande att många olika sekvenser, även de utan synbara likheter, kan ge upphov till samma form. Med andra ord är proteinformen robust mot mutationer. Nya experiment har utmanat vår uppfattning av robustheten mot mutationer. Vi känner nu till aminosyresekvenser som leder till markant annorlunda former, trots att de endast skiljer sig ett fåtal aminosyrors positioner, eller i extremfall, endast en position. Upptäckten av formbyte genom enstaka mutationer utmanar vår förståelse för de biofysiskaliska egenskaperna för proteinstrukturer och har implikationer för hur nya proteinformar kan uppstå och kan vidare användas som kontroll av teoretiska proteinmodeller. I denna avhandling undersöker jag proteinformbyte som ett biofysikaliskt fenomen genom att använda datorsimuleringar av grovkorniga modeller. Den underliggande huvudidén bakom grovkorniga modeller är att man förenklar den geometriska beskrivningen av proteiner och därmed kan strukturen av ett stort antal av modellsekvenser bestämmas med begränsad beräkningskapacitet. I artikel I räknar vi uttömmande upp proteiners sekvens-struktur-rymd i etablerad en enkel hydrofob/polär gittermodell, där sekvenslängden överstiger tidigare arbeten med fem enheter. Detta gör det möjligt för oss att analysera mutationsvägar och deras stabilitet. I artikel II undersöker vi hur proteinfunktionen ändras längs en mutationsväg som innehåller ett skarpt skifte av formen genom att utföre bindningssimuleringar mellan proteiner i en nyligen utvecklad och kontinuerlig $\mathrm{C}_{\beta}$ modell. Vi finner att byte av form och bindningspartnern inte sammanfaller, samt att ändringen i funktion är mer gradvis än ändringen i form. En drivkraft i evolutionen kan därmed vara ett slags fitnesslandskap där gradvisa förändringar i funktion kan guida mot nya proteinformer. I artikel III studerar vi närmare själva formbytet hos proteiner. Vi visar att mutationsvägar mellan helt olika former åstakommes ofta genom en enda mutation, medan mutationsvägar mellan liknande former istället ofta går via s.k. bistabila proteiner, dvs proteiner där båda formerna existerar samtidigt i jämvikt. Bistabila protein har föreslagits spela en viktig roll i evolutionen och deras egenskaper är därför viktiga att förstå. I den sista artikeln analyserar vi hybrid-Monte Carlo-metoden för biomolekylära simuleringar, vilken är baserad på numerisk integrering av Newtons rörelseekvationer. Vi optimerar denna metod för tre system och finner att ett olikformigt integreringssteg kan reducera integreringsfelet.