Mechanisms of Hyperexcitability in the Kindling Model of Epilepsy

University dissertation from Neuroscience

Abstract: Popular Abstract in Swedish Epilepsi är ett tillstånd med återkommande attacker av abnorma, repetitiva och synkrona urladdningar i det centrala nervsystemet. Kindling är en djurmodell för en svårbehandlad form av epilepsi (med komplexa partiella anfall) som ofta har sitt ursprung i det s. k. limbiska systemet. Kindling är en mycket vällämpad modell för studier av utvecklingen av den ökade retbarheten som utlöser och orsakar spridning av epileptiska anfall. I denna avhandling har vi använt kindlingmodellen för att studera olika mekanismer för utveckling av ökad retbarhet och med fokus på en grupp nervväxtfaktorer, de s. k. neurotrofinerna, samt på omorganisering av nervcellskontakter i den del av det limbiska systemet som kallas gyrus dentatus. Vi visar för första gången att korta perioder med frekventa anfall kan utlösa en långvarig ökning av retbarhet, och att denna utvecklas i två faser: en akut, övergående fas och en fördröjd permanent fas som utvecklas gradvis under en 4-veckors period efter anfallen. Denna typ av frekventa anfall utlöser också fördröjd retbarhet i en genetiskt anfallsbenägen råttstam men inte i en anfallsresistent sådan. Jämförelser mellan dessa två stammar och normala råttor visar att långa milda anfall under den korta frekventa serien spelar en större roll än t. ex kraftiga anfall eller total anfallstid för utvecklingen av fördröjd permanent retbarhet. Resultat som presenteras i denna avhandling, där vi har använt oss av “knockout”möss med lägre nivåer av neurotrofiner, antyder en faciliterande roll för neurotrofinerna brain-derived neurotrophic factor (BDNF) och neurotrophin-3 (NT-3) för utvecklingen av förhöjd retbarhet i kindlingmodellen. Med en nyligen publicerad bestämningsmetod för BDNF protein visar vi att denna neurotrofin ökar i flera hjärnregioner som är viktiga för anfallsuppkomst och anfallsspridning efter en kort period av frekventa anfall, men också efter ett enda anfall. Vi visar att synaptiska kontakter omorganiseras till ett särskilt skikt i gyrus dentatus parallellt med utvecklingen av ökad retbarhet men att detta inte sker varken i de genetiskt anfallsbenägna eller de resistenta råttorna. De senare hade generellt mer nervcellskontakter i gyrus dentatusskiktet än de anfallsbenägna och detta talar snarare för en hämmande än för en stimularande roll för kontakterna i detta område. Avhandlingens resultat kan sammanfattas enligt följande: 1) att om man kan blockera ökningen av neurotrofiner efter anfall eller andra skador skulle detta kunna förhindra uppkomsten av epilepsi; 2) att fynden med fördröjd uppkomst av permanent ökad retbarhet kan initiera nya behandlingsmetoder för att förhindra den fördröjda uppkomsten av epilepsi efter status epilepticus och efter skallskada.

  This dissertation MIGHT be available in PDF-format. Check this page to see if it is available for download.