Reactions of Model and Anticancer Active Platinum(IV/II) Complexes - A Kinetic and Mechanistic Study

Abstract: Popular Abstract in Swedish Den kemiskt enkla föreningen cis-[PtCl2(NH3)2)] (cisplatin) används för behandling av vissa cancerformer. Föreningen är i allmänhet giftig för kroppens organ och kroppen utvecklar resistens, vilket begränsar den kliniska effektiviteten. Generellt anses det att den önskade anticancer-effekten fås som ett resultat av inbindningen av platinakomplexen till DNA, medan interaktioner med andra biomolekyler, t.ex. proteiner, är orsaken till oönskade och giftiga sidoeffekter. Minskat upptag, ökad avgiftning av cytoplasman och ökad kapacitet hos cellerna att avlägsna platina-DNA-komplex antas vara orsakerna bakom kroppens resistens mot platinakomplexen. En s.k. andra-generationens substans är carboplatin ([Pt(CBDA)-(NH3)2], CBDA = 1,1-cyclobutandikarboxylat) vilken primärt används då det är nödvändigt att minimera de giftiga sidoeffekter som cisplatin orsa-kar. Det är också möjligt att ge svavelinnehållande ämnen, s.k. "rescue agents", på samma gång som man ger cisplatin, för att lindra de giftiga sidoeffekterna. I denna avhandling har en kvantitativ studie av hastighe-terna för reaktioner mellan några sådana ämnen och olika platina(II)kom-plex genomförts. Kunskap om reaktionshastigheten och tillhörande parametrar är viktig för att förstå hur de verkar och för framtagande av nya mer selektiva substanser. Resistens mot platinaföreningarna kan kringgås om steriskt hindrande bärarligander, t.ex. 1,2-trans-diaminocyklohexan (dach) och nya sorters platinakomplex används. Ett exempel på ett komplex med steriskt hindrande bärarligander är platina(IV)komplexet trans,trans,trans-[PtCl2(OH)2(cha)(NH3)] (JM335) (cha = cyklohexyl-amin). Det har visat sig vara effektivt mot vissa cisplatinresistenta celler, där resistensen i huvudsak berott på antingen minskad ansamling av platinakomplex, på ökad bortföring eller på ökad tolerans mot platina-DNA-komplex. Eftersom både cisplatin och carboplatin måste ges intravenöst undersöks möjligheterna att hitta preparat som kan ges oralt. Detta har gjorts oberoende av de utvecklingsprogram som har varit ämnade att ta fram andra- och tredjegenerationens preparat. Blandade aminplatina(IV)-dikarboxylatkomplex har befunnits vara lämpliga att ge oralt, eftersom de reagerar långsamt, är syretåliga och lipofila. JM216, cis,trans,cis--[PtCl2(OCOCH3)2(cha)(NH3)], är det första av denna sorts komplex. För att binda in till DNA antas de anticanceraktiva platina(IV)kom-plexen reduceras i kroppen till de mer reaktiva platina(II)-analogerna. I denna avhandling har dessa redoxreaktioner studerats genom att använda anticanceraktiva platina(IV)komplex eller modeller för sådana med tioler och askorbinsyra som reduktionsmedel. Tetrakloroplatina(IV)föreningar reduceras mycket fort av glutation (GSH), vilket tyder på att anticancer-aktiviteten hos dessa föreningar inte är helt olik den för motsvarande platina(II)komplex. Däremot reduceras JM335 relativt långsamt av tioler, under det att cis-isomeren, cis,trans,cis--[PtCl2(OH)2(cha)(NH3)] (JM149), inte påverkas alls. Reduktion av JM216 och 221, cis,trans,cis-[PtCl2(OCOC3H7)2(cha)-(NH3)], med askorbinsyra vid neutralt pH och 35 'C sker ännu långsammare. Resultaten som presenteras i avhandlingen visar att redoxreaktiviteten är en viktig faktor som påverkar anticancer-aktiviteten hos platina(IV)komplexen. För att uppnå det bästa upptaget och fördelningen måste reduktionen av platina(IV)komplexen till de mer reaktiva platina(II)komplexen ske med lämplig hastighet. (Övers: Johan Kjellström)