Chromosome dynamics and genomic instablity in neuroblastoma. Three genomic pillars: MYCN amplification, numerical and structural changes

Abstract: Popular Abstract in Swedish Neuroblastom är den vanligaste solida tumören, utanför hjärnan, hos små barn och finns nästan inte alls hos vuxna. Varje år insjuknar mellan femton och tjugo barn i Sverige, de flesta före två års ålder. Överlevnaden har ökat de senaste tjugo åren men är fortfarande på låga nivåer för de mer aggressiva formerna. Neuroblastom uppstår i det sympatiska nervsystemet. Därför är binjurarna en vanlig utgångspunkt för neuroblastom i buken. Sjukdomen kallas ibland för den stora imitatören då den kan ta många olika skepnader. Att man upptäcker sjukdomen kan ibland bero på att barnet blir röntgat för någon annan sjukdom, eller att man upptäcker en knöl i magen. De stillsammare varianterna av neuroblastom, ofta de minsta barnens sjukdom, ger ofta inga direkta symptom emedan de mera aggressiva formerna kan ta sig uttryck av diarréer, skelettsmärtor, blodbrist och att barnet får mycket ont i kroppen. På grund av sitt ursprung utsöndrar tumören ofta stresshormon och därav blir barnet oroligt och magerlagt. De mindre aggressiva varianterna av sjukdomen botas ofta med enbart kirurgi men de mer aggressiva formerna kräver såväl kirurgi som cellgiftsbehandlingar, strålning, stamcellstransfusioner, höga doser A-vitamin (som får de sista tumörcellerna att mogna eller dö ut) samt biologisk behandling. Barn som har haft någon av de mer aggressiva formerna, och därav tuffare behandlingarna, har senare i livet ökad risk för en sekundär cancer och kan få komplikationer som hormonrubbningar, sterilitet, hörselnedsättningar samt ökad risk för neurologiska och psykologiska förändringar. Neuroblastomceller uppvisar i regel många förändringar i arvsmassan som tros ha stor betydelse för sjukdomens utveckling. De vanligaste är ett ökat antal kopior av en gen som heter MYCN, att delar av kromosomer fattas eller finns i för många kopior alternativt att hela kromosomer finns i ökat antal eller saknas. Inom den här avhandlingen har jag studerat dessa tre olika hörnstenar i neuroblastom för att bättre förstå hur sjukdomen utvecklas och väcka tankar om nya angreppspunkter för behandling. I den första artikeln som är en del av avhandlingen har vi tittat på hur MYCN rör sig igenom cellcykeln. Frågan var om de band till ändarna av kromosomerna, telomererna, med hjälp av några för människan specifika ämnen. Vi kunde genom vår studie visa att MYCN inbindningen inte är specifikt för människan utan att de extra kopiorna av genen kan flytta sig över artgränserna. Detta visade vi genom att i laboratoriet slå samman mänskliga tumörceller med musceller. Vidare kunde vi visa att MYCN rör sig genom cellcykeln från de centrala delarna av cellkärnan till de mer perifera delarna, alltid i närheten av telomererna. Vi kunde också matematiskt åskådligöra hur fördelningen av MYCN till de nya dottercellerna går till i cellcykeln. I den andra artikeln låg fokus på telomererna. Vi tittade på hur långa de var i tumörer jämfört omkringliggande normal vävnad. Vi kunde på så vis påvisa två distinkta patientgrupper som hade en mycket dålig prognos, de med korta telomerer och MYCN amplifiering samt en grupp med långa telomerer. I det tredje arbetet låg fokus på kopietalet av hela kromosomer i tumörerna. Vi visade att det inte är samma kopietal av kromosomer i alla tumörceller i samma tumörer. Vi analyserade också genetiskt kloner från enskilda tumörceller och kunde på det sättet visa att förändringen i kromosomtalet är en pågående process – att tumören fortsatte få nya förändringar över tid. Vi gjorde också en matematisk modell för hur denna process sker.