Influence of leukotriene D4 and cyclooxygenase-2 on cell survival

Abstract: Popular Abstract in Swedish En avgörande skillnad mellan encelliga organismer såsom bakterier och multicellulära som oss själva är behovet av kommunikation och samarbete mellan cellerna. Redan under fosterstadiet måste cellerna meddela sig med varandra avseende var de skall ta vägen och vilka uppgifter var och en skall åta sig. Exempelvis måste en cell fortlöpande få information om huruvida den skall fortsätta att dela sig och bilda nya celler, proliferera, eller sluta växa och specialisera på en viss uppgift, differentiera , eller begå självmord, apoptos. Denna kommunikation sköts till stor del genom utsändandet av signalmolekyler som söker upp näraliggande eller långväga släktingar och genom att binda in till mottagare, så kallade receptorer i eller på cellen förmedla information till mottagaren. Beslutet att vissa celler måste dö genom att begå en slags självmord kan tyckas drastiskt men är avgörande för hela organismens fortlevnad. Exempelvis är det på det här sättet som simhuden mellan tår och fingrar under fosterstadiet tillbakabildas. Också utveckligen av ett icke skadligt immunförsvar är beroende av detta då immunceller som reagerar på kroppens egna substanser måste undanröjas för att undvika auto-immunitet. Denna programmerade självdöd fortgår under hela organismens liv och de allvarliga konsekvenser som fås när det hela går snett illustrerar väl dess vikt. Alzheimers och andra degenerativa sjukdomar är till exempel följden av för mycket apoptos medan en otillräcklig apoptos kan leda till cancer. Leukotriener är exempel på de tidigare nämnda signalmolekyler som möjliggör kommunikation mellan celler. I leukotrienernas fall kommunicerar de inflammation och bidrar till många av de fysiologiska processer som är symptomatiska vid inflammation såsom svullnad och ödembilding (ökad vaskulär permiabilitet), varbildning (infiltration of inflammatoriska celler) och bronkspasmer vid astma (kontraktion av glatt muskulatur). Vi har studerat vilka signaler leukotrienerna ger tarmepitelceller då de binder in till specifika receptorer på cellytan, särskilt med avseende på signaler rörande överlevnad, och funnit att den mottagande cellen som svar på leukotrienstimulans ökar produktionen av ett flertal proteiner som är viktiga för ökad överlevnad och som förekommer i förhöjda nivåer i cancerceller. Ett av dessa proteiner är enzymet cyclooxygenase-2 (COX-2) som deltar vid produktionen av prostaglandiner och induceras vid inflammation. Det har visats att personer som regelbundet äter mediciner som hämmar effekten av COX-2 (aspirin o liknande) löper en avsevärt minskad risk att utveckla koloncancer. Det visade sig mycket riktigt att när vi behandlade tarmepitelceller med en specifik hämmare av COX-2 så gick de i apoptos. Ett annat protein som leukotrienbehandling orsakar uppreglering av är Bcl-2 som är ett protein som har till specifik funktion att motverka att cellen dör i apoptos. Vi kunde alltså konstatera att leukotrien som frisätts vid inflammation minskar cellers benägenhet att genomgå programmerad celldöd, åtminstone delvis genom att öka produktionen av ett flertal proteiner väsentliga för överlevnad. Vi undersökte vidare hur den dödsinducerande effekten av COX-2 hämmning medieras och fann att en signalväg som normalt förknippas med en typ av apoptos som initieras av så kallade dödsreceptorer var aktiverad och vidare att alla steg i denna kaskad kunde påverkas negativt av leukotrien. Sammanfattningsvis kan sägas att vi har benat upp en del av de händelser som ligger bakom leukotrieners förmåga att öka cellers överlevnad och få dem att undvika apoptos. Ökad livslängd för en cell innebär också en ökad risk att hinna ackumulera så många mutationer att den börjar tillväxa okontrollerat och såsmåningom bli en odödlig tumörcell. Det är tänkbart att detta utgör en del av förklaringen till att patienter med inflammatorisk tarmsjukdom löper en förhöjd risk att utveckla koloncancer.