The importance of major histocompatibility complex class II genes for the development of autoimmune inflammation
Abstract: Popular Abstract in Swedish Genetisk påverkan i ledgångsreumatism Ett väl fungerande immunsystem är en förutsättning för kroppens kamp mot diverse sjukdomar orsakade av t ex virus och bakterier. En grundläggande egenskap hos immunsystemet är dess förmåga att skilja på vad som är kroppens egna celler och molekyler och vad som är främmande. Ibland fungerar inte denna diskriminering som den ska och de vita blodkropparna attackerar kroppens egna celler och vävnader som då förstörs. En sk autoimmun sjukdom uppstår. Reumatoid artrit (RA) som också brukar kallas ledgångsreumatism är ett exempel på en autoimmun sjukdom. I detta fall angrips lederna av immunförsvaret. Konsekvenserna av denna attack blir en kronisk inflammation där ben och brosk bryts ner och lederna deformeras. Reumatoid artrit (RA) drabbar ungefär 1 % av västvärldens befolkning och är vanligare hos kvinnor än hos män. Orsaken till RA är fortfarande okänd. I genetiska studier av familjer där sjukdomen är vanligt förekommande har ärftliga faktorer påträffats som påverkar om en individ utvecklar artrit eller inte. Dessa ärftliga faktorer är dock inte tillräckliga för att sjukdomen ska bryta ut, utan vissa miljöfaktorer är nödvändiga för att sätta igång det hela. En av de ärftliga faktorer man tror har betydelse för artrit utveckling är molekyler vars gener finns i major histocompatibility complex (Mhc). De brukar på svenska också kallas för transplantations antigener. Namnet kommer av att de upptäcktes i transplantationsförsök där tumörer och hudbitar avstöttes då de flyttades mellan möss från olika inavlade stammar. Det finns två huvudtyper av Mhc molekyler, Mhc klass I och Mhc klass II antigener. Det är bland Mhc klass II antigenerna som man finner en association till RA. Mhc klass II antigener är proteiner som normalt bara finns på vissa av de vita blodkropparna i immunsystemet de sk antigenpresenterande cellerna (APC). Dessa celler har till uppgift att plocka upp och degradera molekyler och mikroorganismer i sin omgivning för att sedan presentera nedbrytningsprodukterna, peptider, bundna till Mhc klass II molekyler för T-hjälparceller. T-hjälparceller (Th) är den typ av vita blodkroppar som dirigerar resten av immuncellerna och talar om när och var det är dags att angripa inkräktare. Mhc klass II molekylerna binder inte bara peptider från främmande organismer utan kan också binda peptider som kommer från kroppsegna proteiner som brutits ner inne i den antigenpresenterande cellen. Th cellen bildas i benmärgen men vandrar sedan vidare till tymus (brässen) där den utbildas att skilja på vad som är kroppseget och vad som är främmande så att den inte ska sätta igång en oönskad immunreaktion som kan skada kroppens vävnader. I autoimmuna sjukdomar som RA fungerar inte denna diskriminering mellan själv och icke-själv utan Th cellerna reagerar på kroppsegna molekyler och sätter igång ett immunsvar mot lederna. Hos människa finns det tre olika Mhc II molekyler, DP, DQ och DR. Dessa molekyler kan i sin tur förekomma i olika former där byggstenarna, aminosyror, skiljer sig åt. Den molekyl som varierar mest är DR där över 100 olika genvarianter (alleler) hittats. Variationen eller polymorfismen som den också kallas, hittas främst i den del av Mhc II molekylen som binder peptiden. Vissa av dessa alleler har man funnit är vanligare hos patienter med RA än hos den övriga befolkningen. För att bättre kunna studera innebörden av denna Mhc association så kan man använda sig av djurmodeller i inavlade djurstammar där alla individer inom en stam är genetiskt identiska. En sådan modell är kollagen inducerad artrit (CIA) där artrit kan induceras genom att immunisera möss med kollagen typ II (CII), ett protein som bara finns i brosk. Endast möss från stammar med vissa Mhc klass II molekyler kan utveckla artrit efter immunisering. Tidigare studier visar att CIA kan uppstå i möss med H-2q haplotypen men ej i möss med haplotypen H-2p och att sjukdom är kopplad till A molekylen, en av musens två olika Mhc II molekyler. Sekvensbestämning visade att endast fyra aminosyror skiljer mellan Ap och Aq molekylerna. Jag har med molekylärbiologiska metoder förändrat Ap molekylen så att den liknar Aq . Den förändrade genen stoppades in i arvsmassan hos en musstam som normalt är resistent mot CIA för att göra en transgen mus. Denna transgena mus uttrycker nu Aq molekyler på sina APC. När dessa möss immuniseras med CII får de artrit. Resultaten visar således att den muterade A genen överför känslighet för CIA till tidigare resistenta stammar. Detta bevisar att MHC klass II är en mycket viktig gen för utveckling av artrit. Vi har även visat att skillnader i CIA känslighet troligen beror på att den del av CII som är mest effektiv på att aktivera immunsvaret, CII 256-270 peptiden, binder svagare till Ap molekylen än till Aq. Detta medför att Th cellerna som kan känna igen CII inte aktiveras i möss med H-2p haplotyp (med Ap) och ingen immunattack riktas mot lederna. DNA sekvensen hos D molekylens gener i råtta har också bestämts. D molekylen motsvarar musens A molekyl. Syftet var att erhålla information om Mhc klass II polymorfism i råtta och undersöka om ev koppling föreligger mellan D molekylen och olika sjukdomsmodeller för autoimmunitet som finns etablerade i råtta. Våra resultat indikerar att det även hos råtta finns en association till vissa D alleler i CIA. Resultaten visar sammanfattningsvis att presentation av den immunodominanta peptiden CII 256-270 av Mhc klass II A molekylen är av central betydelse för uppkomst av CIA i mus och troligtvis också i råtta. Detta är dock ej tillräckligt för att sjukdom ska uppstå utan andra gener, både inom och utanför Mhc regionen är av betydelse.
This dissertation MIGHT be available in PDF-format. Check this page to see if it is available for download.