Plant foods, plasma enterolactone and breast cancer - with a focus on estrogen receptor status and genetic variation

Abstract: Popular Abstract in Swedish Varje år insjuknar ca 7000 kvinnor i Sverige i bröstcancer och antalet ökar för varje år. Fortfarande är kunskapen om orsakerna till bröstcancer relativt okända, men många av de kända riskfaktorerna är kopplade till en hög halt av könshormoner i blodet. Faktorer i kosten som kan motverka effekten av könshormonerna är därför av stort intresse. Under 1990-talet inbjöds alla invånare i Malmö födda mellan 1923-1950 till Malmö Kost Cancer studien. Av dem som kallades deltog ca 40 % i studien, 28 098 personer varav 17 035 kvinnor. I studien användes en mycket omfattande metod för att ta reda på deltagarnas kostintag. De fick också fylla i ett frågeformulär om livsstilsfaktorer; man mätte längd och vikt, och samlade in blodprover. Tillsammans ger detta unika möjligheter att undersöka sambandet mellan kost och cancer. Det finns en teori om att en fiberrik kost skyddar mot bröstcancer; man har tidigare funnit ett samband mellan högt intag av kostfiber och minskad risk för bröst cancer i Malmö Kost Cancer studien. Flera ämnen som man identifierat i fiberrika livsmedel kan ha en speciellt skyddande effekt mot cancer, bland annat lignaner som förekommer rikligt i frön, bär, fullkornsprodukter, nötter, grönsaker och frukt. Lignanerna i kosten är overksamma. För att de ska få effekt och kunna tas upp i kroppen måste de omvandlas av tarmbakterierna till s.k. enterolignaner, främst enterolakton. Därför är det viktigt att ha en väl fungerande tarmflora. Studier har visat att användning av antibiotika gör att halterna av enterolakton i blodet minskar kraftigt och halten kan vara reducerad upp till ett år eller ännu längre. Enterolakton anses vara en s.k. fytoöstrogen då de till strukturen liknar östrogen, det kvinnliga könshormonet. En hög halt av östrogen är en riskfaktor för bröstcancer. Östrogen bidrar till att celler och cancertumörer växer genom att binda till östrogenreceptorerna som är proteiner i cellerna. Det är inte helt klarlagt hur enterolakton verkar, men man har sett att även enterolakton kan interagera med östrogenreceptorerna. De kan troligen hämma effekten av östrogen då de anses tävla med östrogen om östrogenreceptorern. Det finns dessutom två typer av östrogenreceptorer: α och β, som finns både i normala celler och i cancerceller. Cancertumörer med receptorer skiljer sig mycket från dem utan receptorer. Därför är det viktigt att studera dessa olika typer av tumörer var för sig istället för att undersöka bröstcancer som en enda sjukdom. Östrogenreceptor α har varit känd länge. Tillväxten av tumörer med höga halter av östrogenreceptorer stimuleras av östrogen, därför behandlar man dessa tumörer med ämnen som hämmar östrogenet. Östrogenreceptor β upptäcktes relativt nyligen och är inte lika väl studerad. Eftersom östrogenreceptor β verkar hämma effekten av östrogenreceptor α är det viktigt att även ta hänsyn till halten av östrogenreceptor β i tumörerna. Man har på senare tid funnit att enterolakton främst binder till östrogenreceptor α. Generna som kodar för östrogenreceptorerna varierar mer eller mindre i de flesta befolkningar. Genetisk variation kan ha betydelse eftersom detta kan medföra att receptorernas funktion är förändrad; samverkan mellan östrogenreceptorerna och enterolakton kan därför vara annorlunda. Man tror att det krävs en viss mängd fiber från sädeskorn i kosten för att lignanerna ska ha någon effekt på cancerrisken, eftersom fibrer tillsammans med lignaner skyddar mot bröstcancer. Detta medför att källor till lignaner som inte bidrar med fibrer (t.ex. kaffe, te, juice och vin) inte heller ger något skydd mot cancer. Därför kan intaget av lignaner ha större betydelse i Nordeuropeiska befolkningar där man konsumerar en stor del fullkornscerealier. I detta doktorandprojekt har vi undersökt sambandet mellan fiberrika livsmedel, enterolakton och bröstcancer. Flera andra studier, som har undersökt sambandet mellan kostfaktorer och bröstcancer, har tagit hänsyn till hur mycket av östrogenreceptor α som det finns i tumörerna. Det unika med den här studien är att vi även har tagit hänsyn till halten av östrogenreceptor β. Andra stora fördelar är att vi har kunnat mäta halten av enterolakton i blodet innan kvinnorna har fått bröstcancer, att vi har haft tillgång till mycket detaljerade data avseende kostintaget hos dessa kvinnor, samt att vi har haft möjlighet att undersöka genetisk variation i generna som kodar för östrogenreceptorena. Bland de kvinnor som ingick i studien och som inte tidigare hade haft cancer insjuknande 544 kvinnor fram till 31 december 2004. Bland de fiberrika livsmedlen fann vi att främst det fiberrika brödet visade ett skyddande samband. De kvinnor som åt mest fiberrikt bröd hade 25 % minskad risk för att utveckla bröstcancer jämfört med dem som åt minst fiberrikt bröd. Det verkade även som att de kvinnor som hade ett högt intag av frukt, bär och grönsaker hade en minskad risk för bröstcancer. För att undersöka om det var en hög exponering av lignaner som till viss del förklarade varför en fiberrik kost skulle skydda mot bröstcancer mätte vi halten av enterolakton i blodet hos 366 individer som senare fick bröstcancer och 733 individer utan bröstcancer. När vi delade in kvinnorna i två grupper beroende på halten av enterolakton såg vi att de med en hög halt av enterolakton hade en minskad risk för att insjukna i bröstcancer jämfört med dem med en låg halt. Det skyddande sambandet såg vi främst hos individer som hade ett högt fiberintag, vilket styrker teorin om att det krävs en viss halt av fiber i kosten för att lignanerna ska ha någon effekt. En hög halt av enterolakton var kopplat till fiberrik kost, speciellt ett högt intag av fiberrikt bröd, frukt och bär. Rökning och övervikt var däremot kopplat till en lägre halt av enterolakton. En stor del av variationen mellan olika individer kan man inte förklara med dessa faktorer, vilket bl.a. visar på hur viktig bakteriefloran i tarmen är för att förmedla kostens inflytande. Vi undersökte även variationen av enterolakton i blodet genom att mäta halten vid upprepade tillfällen hos 21 kvinnor. Vi fann en ganska stor variation, vilket gör att sambandet mellan enterolakton och bröstcancer kan bli försvagat. Vi ansåg ändå att enterolaktonhalten i blodet var användbart för att ranka individer eftersom ett relativt stort antal individer var med i vår studie. Det skyddande sambandet med enterolakton såg vi främst bland tumörer som uttryckte östrogenreceptor α men inte östrogenreceptor β. Då östrogenreceptor β allmänt tycks hämma effekten av östrogenreceptor α kan detta tolkas som att dessa tumörer är mer känsliga för den antiöstrogena effekten av enterolakton. Vårt fynd bidrar med en ökad kunskap om lignanernas betydelse för hälsan. Vi fann att en genetisk variation i genen som kodar för östrogenreceptor α tycktes modifiera sambandet mellan enterolakton och bröstcancer. Studierna visar att för personer med denna genetiska variation kan det vara extra viktigt att ha en hög halt av enterolakton i blodet. Sammantaget visar studierna att ett högt intag av fiberrikt bröd och frukt, bär och grönsaker tycks minska risken för att insjukna i bröstcancer. Då en hög halt av enterolakton i blodet är kopplat till en kost rik på fiberrikt bröd och frukt och bär, kan den minskade risken för bröstcancer som vi ser hos individer med ett högt intag av fiber delvis bero på kostens innehåll av lignaner. Rökning och övervikt var däremot kopplat till en lägre halt av enterolakton. En hög halt av enterolakton i blodet var kopplad till en minskad risk för bröstcancer, speciellt den typ av bröstcancer som uttrycker östrogenreceptor α men saknar östrogenreceptor β. Sambandet mellan enterolakton och bröstcancer kan även bero på genetisk variation, då vissa individer tycks vara speciellt mottagliga för den skyddande effekten av en hög enterolaktonhalt.