Cytogenetic studies of primary and metastatic breast cancer

Abstract: Popular Abstract in Swedish Cancer är en genetisk sjukdom, som uppkommer genom ansamling av icke-letala mutationer. Dessa mutationer, som kan ske på både DNA- och kromosomnivå, ger cellen tillväxtfördelar och leder till klonal expansion av en cellpopulation som står utanför de normala tillväxtkontrollerna. Utvecklingen från normal till malign fenotyp sker stegvis, där ökad ansamling av genetiska skador är associerad med allt mer aggressivt växtsätt. Cancer-associerade gener kan grovt sett indelas i två huvudgrupper: (1) gener involverade i uppkomsten av tumörer och (2) gener involverade i tumörprogression och sjukdomsförlopp. För närvarande har man mycket mer detaljerad kunskap om de genetiska händelser som är av betydelse för uppkomsten av tumörer, än för de som styr den vidare tumörutvecklingen. Bröstcancer är idag den vanligaste elakartade tumörtypen hos kvinnor i Europa. Risken för en kvinna att drabbas av bröstcancer är beroende av ett flertal faktorer, såsom ålder och geografisk hemvist. I Europa är livstidsrisken för en kvinna att drabbas av bröstcancer 1 på 12, medan den är 1 på 8 i Nordamerika. Trots att bröstcancer är en så vanlig sjukdom, är dess etiologi i stort sett okänd, och 50% av de kvinnor som drabbas har inte någon annan påvisbar riskfaktor än sin ålder och det faktum att de är kvinnor. Omkring en tredjedel av kvinnor med bröstcancer har i sin släkt en eller flera förstagradssläktingar (mor, syster, dotter) med samma sjukdom. En mindre andel, svarande för c:a 5-10% av all bröstcancer, har på senare år visats vara orsakad av en dominant nedärvd predisposition för canceruppkomst. Flera genetiska anlag har visats kunna vara involverade i dessa former av ärftlig bröstcancer, men det är ffa två som är kvantitativt dominerande; bröstcanceranlag 1 och 2 (BRCA1 och BRCA2), vilka tillsammans svarar för 30-50% av all ärftlig bröstcancer. Genom de cytogenetiska studier som utförts under snart tre decennier har man kunnat påvisa klonala, förvärvade kromosomförändringar, dvs avvikelser från den normala 46,XX och 46,XY karyotypen hos kvinnor respektive män, i drygt 30.000 neoplasier. Dessa studier har kartlagt karakteristiska, ibland till och med sjukdomsspecifika, neoplasiassocierade kromosomrearrangemang. Dessutom har de cytogenetiska undersökningarna starkt bidragit till påvisandet av gener, som när de rearrangeras eller på annat sätt påverkas, är intimt förknippade med tumöruppkomst. Klonala kromosomavvikelser har påvisats i mer än 500 bröstcarcinom. Ett icke-slumpmässigt mönster har återfunnits, med vissa avvikelser förekommande i mer än 50% av tumörerna, antingen som den enda avvikelsen eller tillsammans med andra förändringar. Dessa avvikelser - del(1)(q11-12), del(1)(q42), i(1)(q10), der(1;16)(q10;p10), del(3)(p12-13p14-21), del(6)(q21-22), +7, +8, +12, +18 och +20 - betraktas som primära förändringar, karakteriserande cytogenetiska subgrupper av bröstcancer. Liknande avvikelser har emellertid återfunnits även i benigna bröstlesioner, ffa i sådana som är associerade med ökad risk för bröstcancerutveckling. Innebörden av detta är att det i nuläget inte finns någon enskild kromosomavvikelse som skiljer benigna bröstlesioner från bröstcancer. Under senare år har man dock i flera studier undersökt eventuella korrelationer mellan såväl övergripande cytogenetiskt mönster som specifika kromosomavvikelser och kliniskt-patologiska särdrag, men det är ännu för tidigt att kunna dra några säkra slutsatser. I den nu aktuella cytogenetiska studien undersöktes primära tumörer och metastaser från män och kvinnor med bröstcancer. Trisomi för kromosom 12 identifierades som en återkommande och ibland tidig kromosomal förändring vid bröstcanceruppkomst. Vidare visades att multipla polysomier involverande kromosomerna 1, 5, 6, 7, 12, 16, 18 och 19 kan utgöra en möjlig utvecklingsväg för en subgrupp av bröstcancer. Vid manlig bröstcancer kunde +7, del(16)(q13) och +20 identifieras som återkommande förändringar. I ett delarbete rörande invasiva bröstcarcinom tillhörande histologiska subtyper som vanligtvis betraktas som prognostiskt gynnsamma, visades det att medullära carcinom är cytogenetiskt mer komplexa än mucinösa och tubulära carcinom, och att de medullära tumörerna ofta uppvisar kromosomala särdrag som tidigare associerats med aggressiva bröstcarcinom, dvs höggradigt komplexa karyotyper med ett kromosomtal i den triploida regionen. En cytogenetisk jämförelse mellan primära bröstcarcinom och deras lymfkörtelmetastaser, liksom en jämförelse av kromosomala imbalanser i lymfkörtelpositiva och lymfkörtelnegativa primära bröstcarcinom, visade att monosomi för kromosomerna 17, 18 och 22 tycks vara viktiga för metastasutveckling. Å andra sidan tycks förlust av material från den proximala delen av långa armen på kromosom 6 samt förlust av den långa armen på kromosom 16 företrädesvis vara associerade med lymfkörtelnegativ fenotyp vid primär bröstcancer.