Topics in Human Gene Mapping

Abstract: Popular Abstract in Swedish Att försöka lokalisera gener som ger upphov till sjukdomar är ingenting nytt. De första försöken gjordes redan i början av 1900-talet. Idén är ganska enkel. Man undersöker i vilka delar av genomet (arvsmassan) som generna tenderar till att skilja sig åt mellan sjuka och friska individer, men samtidigt delas av de sjuka individerna. Problemet är att det mänskliga genomet består av oerhört många gener och att man tvingas studera korta genombitar och hur dessa tycks variera med sjukdomen. Denna avhandling är ämnesövergripande med avseende på matematisk statistik, genetik och medicin. Huvudsakligen behandlas matematisk modellering av korrelationen mellan nedärvningen av gener och sjukdomen inom familjer, vilket är mer känt som kopplingsanalys. Med denna metod kan man påvisa koppling (samband) mellan en sjukdomsframkallande gen och ett annat lokus (kromosomposition; plural loci) med känd lokalisering, dvs en så kallad markör. Avhandlingen består av en kort introduktion med relevant bakgrundsinformation samt fyra papper. I det första pappret så diskuteras signifikanstest med avseende på eventuell koppling av en sjukdomsorsakande gen till en specifik position på en kromosom. Fokus ligger på val av teststorheten känd som 'lod score' och dess relation till så kallade p-värden (signifikansvärden). Det andra pappret är ett resultat av ett samarbete mellan forskargrupper i Lund och Danmark med syfte att hitta genen som är 'ansvarig' för elakartad melanom. Här finner man teori från det första pappret i tillämpad form. Det tredje pappret rör modellering av komplexa sjukdomar, dvs sjukdomar styrda av genetiskt inflytande från minst två olika loci. Vi har studerat bidraget från ett särskilt lokus till ökad risk bland släktingar jämfört med prevalensen med avseende på populationen (spridningen inom populationen). Den totala relativa risken är modellerad som en produkt av relativ risk vid huvudlokuset och relativ risk kopplad till genetisk medverkan från övriga lokus samt gemensamma miljöeffekter. Vi visar även hur den relativa risken är relaterad till sannolikheter för identiska nedärvda alleler (anlag från samma förfäder) vid huvudlokusen och styrkan att upptäcka koppling. Det fjärde pappret bidrar med utvecklingen av algoritmer för familjebaserade kopplings- och associationsstudier. Det mest krävande momentet i sådana undersökningar är att beräkna nedärvningsfördelningen vid en viss kromosomposition. Välkända metoder är baserade på antagandet att det råder kopplingsjämvikt (nedärvningsoberoende) mellan de markörer som används i studien trots att dagens markörer inte befinner sig i sådan jämvikt. Vi har utvecklat en algoritm baserad på en dold Markov modell, tillämpbar på kopplings- och associationsanalys, då markörer inte behöver uppfylla detta.