The role of CysLT1R in animal models of colorectal cancer

Abstract: Popular Abstract in Swedish Det finns ett starkt samband mellan kronisk inflammation och cancer. Ett av de mer etablerade sambanden är den mellan kronisk inflammation i tarmen och den i Sverige tredje vanligaste cancersjukdomen, nämligen tjocktarmscancer. Risken för tjocktarmscancer korrelerar med inflammationsutbredning, varaktighet och svårighetsgrad. Den inflammatoriska processen regleras av rekryterade immunologiska celler och berörd vävnad huvudsakligen via olika signaleringsmolekyler såsom leukotriener. Dessa molekyler är pro-inflammatoriska och bidrar bland annat till vätskeansamling i samband med en inflammatorisk process. De bidrar också till muskelsammandragningar och är patologiskt förknippade i det avseendet med andningssvårigheter vid astma. Leukotriener förmedlar sin effekt via inbindning till specifika cellmottagare, s.k. receptorer. Det mest potenta leukotrienet är cysteinyl leukotriene D4 (LTD4) och medlar främst via receptorn cysteinyl leukotriene 1 (CysLT1R). Vår forskningsgrupp har tidigare funnit att patienter med koloncancer (Dukes B typ) som har ett högt tumörvävnadsuttryck av CysLT1R har sämre överlevnadsprognos jämfört med patienter med lågt uttryck. Vi har också upptäckt att en närbesläktad receptor (CysLT2R) som också finns i tumörer men har uppvisat motsatt effekt på tumörceller och därmed positiv effekt för patienten. Vi har tidigare också i cellkulturer med olika koloncancer cellinjer sett att LTD4 via CysLT1R ger en ökad cellöverlevnad och vandringsförmåga, s.k. migration som är en förutsättning för metastasering, d.v.s. spridning till andra vävnader och etablering av sekundära tumörer. Däremot har cysteinyl leukotriene-inducerad CysLT2R signalering påvisat celldifferentiering, något som förknippas med cellmognad, vävnadsstabilitet och integritet. Eftersom tumörbildningsförmågan beror på interaktion mellan tumörceller och omgivande celler och vävnader inte går att undersöka genom att studera enskilda celler i en cellkultur, har nästa givna steg varit att utföra djurstudier. Jag har i mina avhandlingsarbeten undersökt betydelsen av CysLT1R i olika djurmodeller för tjocktarmscancer. Vi har kunnat visa att behandling av subkutana humana koloncancerceller med substanser som specifikt binder till CysLT1R och förhindrar dess aktivitet, s.k. antagonister ger reducerad tumör tillväxt i möss med bristfälligt cellulär immunsystem. Detta åtföljdes av en minskad celldelning och kärlbildning i tumörerna samt ökad celldöd. Genomisk förändring, s.k. mutation av APC-genen bärs av mellan 80-90% av alla koloncancer patienter samt är ansvarig för den familjära formen av tjocktarmscancer (familial adenomatous polyposis; FAP), d.v.s. APC-genen är en betydande faktor i den mänskliga etiologin för tjocktarmscancer. APC-genen är involverad i flera cellulära processer som reglerar celltillväxt och celldelning. För att studera betydelsen av CysLT1R i utvecklingen av tjocktarmscancer hos dessa patienter använde vi oss av ApcMin/+ musmodellen som har en mutation i Apc-genen, vilket möjligör bildandet av flera tumörer i huvudsakligen tunntarmen. Vi kunde särskilja en könsspecifik skillnad i tumörbildningen, som var direkt beroende av CysLT1R-genuttrycket. Honor som saknade uttryck av CysLT1R hade signifikant mindre antal av tumörer i tunntarmen, i jämförelse med honor som hade oförändrad CysLT1R-uttryck. Dessa möss hade också större tumörinfiltrat av vita blodceller, subtyp CD8+ T celler, något som är gynnande och överrensstämmer med tjocktarmscancer patienter och deras överlevnadsprognoser. Honor som saknade uttryck av CysLT1R hade också, förutom reducering av cysteinyl leukotriener såsom LTD4, även en minskning av prostaglandin E2 (PGE2) serumkoncentrationer. Detta är anmärkningsvärd med avseende på att PGE2, och det enzym som ansvarar för dess produktion (COX-2), har påvisats i större mängder hos patienter med tjocktarmscancer. Låga doser av aspirin (acetylsalicylsyra – ASA), som hämmar bildningen av prostaglandiner har också uppvisat en skyddande effekt mot tjocktarmscancer. För att vidare verifiera betydelsen av CysLT1R använde vi möss som saknade uttryck av CysLT1R och tillämpade ett väletablerat protokoll för kemisk inducering av kolit-associerad tjocktarmscancer. Dessa djur uppvisade samma tendenser men inte i samma utsträckning som de honmöss som också saknade uttryck av APC. Vårt resultat indikerar att CysLT1R är av betydelse för utvecklingen av tjocktarmscancer i möss, möjligtvis mer i samband med avsaknad av APC uttryck. Dessa resultat lyfter också fram möjligheterna med att påverka aktiviteten hos CysLT1R som alternativ terapeutiskt mål vid behandling av patienter med tjocktarmscancer.