Prion-like Proteins in Neurodegeneration

Abstract: Alzheimers och Parkinsons sjukdom är de vanligaste och näst vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna som globalt drabbar ca 30 respektive 6 miljoner människor. I och med vår åldrande befolkning kommer det antalet bara att öka. Alzheimers är en demenssjukdom som börjar med minnessvårigheter och slutar med en svårt dement patient där även grundläggande språk och motoriska funktioner är påverkade vilket gör patienten helt beroende av andra.Parkinsons drabbar först motoriken och beror på dopaminbrist i hjärnans basala ganglier. Med tiden blir motorikstörningen mer och mer svårbehandlad och andra symtom tillkommer såsom sömnstörning, depression och kognitiv nedsättning. Det finns tämligen dålig symtomatisk behandling mot Alzheimers (främst acetylkolinesterashämmare) och tämligen bra symtomatisk behandling mot Parkinsons (Levodopa), men det finns ingen behandling som stoppar sjukdomsförloppet vid något av tillstånden. Dessa sjukdomar innebär alltså ett enormt lidande för de drabbade och deras närstående och en enorm kostnad för samhället.Båda sjukdomarna verkar bero på att proteiner/peptider klumpar ihop sig i hjärnan. Vid Alzheimers ser man stora ansamlingar av amyloid-beta (Aβ) utanför nervcellerna, s.k. plack, samt ansamlingar av proteinet tau s.k. neurofibrillära trassel, inuti nervcellerna och vid Parkinsons ser man ansamlingar av alpha- synuclein, s.k. Lewy bodies, inuti nervcellerna. I denna avhandling försöker vi förstå hur dessa sjukliga proteinansamlingar startar och sprider sig genom hjärnan. Vi har fokus på den prion-liknande hypotesen vad gäller proteinansamlingarna. Enligt denna kan vissa proteiner, t.ex. Aβ, felvecka sig på ett sätt som gör att det kan sprida sin felveckning till andra protein av samma typ.I det första arbetet utvecklade vi en modell för hur alpha-synuclein kan sprida sig mellan celler och hur det eventuellt skulle kunna stoppas. Utmaningen var att specifikt stoppa alpha-synucleins spridning mellan celler och inte andra protein.I det andra arbetet visade vi för första gången att prion-liknande Aβ kunde finnas inuti celler. Detta är överraskande för många eftersom Aβ placken är utanför nervcellerna. Det pekar på en väldigt tidig start av Alzheimers sjukdomsprocess och att placken kanske är mindre viktiga. Den tredje studien var en utveckling av den andra. Vi visade att intracellulärt prion-liknande Aβ kunde ses i en musmodell av Alzheimers sjukdom och att ansamling av intracellulärt Aβ ökar dess produktion, en potentiell ond spiral alltså.Slutligen, i den fjärde studien tittade vi på de tidigaste placken och den tidigaste ansamlingen av Aβ inuti celler och hur de relaterade till hjärncellernas kopplingar (synapser), inflammation och glia (celler i hjärnan som inte är nervceller).Sammantaget, indikerar våra studier att Alzheimers sjukdom kanske startar med uppkomsten av prion-liknande Aβ inuti en cell vilket har konsekvenser för hur och när man skulle vilja behandla Alzheimers sjukdom.