Long acting local anaesthetics - a study in rats

Abstract: Popular Abstract in Swedish Lokalbedövningsmedel ger en god smärtlindring efter centrala och perifera nervblockader. I många kliniska situationer hade det dock varit önskvärt med en längre duration av nervblockaden. De olika delarbetena i denna avhandling fokuserade på detta problem. Indianerna i Syd Amerika har länge känt till att om man tuggar bladen ifrån Erythroxylon Coca så upplev's en bedövningskänsla i munnen samt en central- stimulerande effekt. Processen att renframställa kokain beskrev's 1860 och första gången kokain använde's som ett bedövningsmedel var 1884. Tidigt noterade's att kokain gav allvarliga biverkningar, företrädesvi's ifrån hjärtat och nervsystemet. Utvecklingen av den moderna kemin ledde till nya lokalbedövningsmedel. En nervimpul's sprid's snabbt läng's en nervtråd genom förändringar i den elektriska laddningen som i huvudsak åstadkomm's av natrium (Na+)- och kaliumjoner (K+). Lokalbedövningsmedel blockerar inflödet av natriumjoner (genom att blockera Na+-kanaler). I en lösning som innehåller lokalbedövningsmedel finn's det två olika former som är i balan's med varandra. Dessa former, joniserad och icke joniserad, är bägge nödvändiga för nervblockaden. Den icke joniserade passerar genom nervmembranet och den joniserade formen blockerar inne i Na+-kanalen. Förhållandet mellan de två olika formerna är beroende av pKa (surhetsgraden) för ämnet samt vävnaden's (och lösningen's) pH. När pH ökar (alkalinisering) så ökar den icke joniserade formen vilket medför en högre penetration av ämnet över nervmembranet och därmed en förlängd nervblockad. I Arbete I kunde detta inte visa's efter blockad av Nervu's Infraorbitali's (IONB) på råtta efter pH förändringar av lidokain- eller pethidinlösning genom tillsat's av HCl eller NaCO3. Efter tillförsel av en buffert (THAM) till lidokain eller pethidin vid fysiologiskt pH (7.4) så förlängde's dock durationen av nervblockad. Slutsatsen bedömde's vara att lösningarna i det första fallet hade en låg naturlig buffertkapacitet. En injektion i ett trångt område såsom vid IONB framkallar sannolikt en vis's sänkning av pH och därför förändra's en lösning omedelbart vid injektionen till omgivningen's låga pH. Lösningar som innehåller buffert kan däremot stå emot pH sänkningen så att den icke joniserade formen kan penetrera över nerven's membran. Många lokalbedövningsmedel består av två enantiomerer, vilket innebär en blandning i förhållandet 1:1 av två molekyler som är varandra's spegelbilder. Dessa benämn's efter sin geometriska form S (sinister) respektive R (rectu's). En annan beskrivning är hur de vrider planpolariserat lju's; l eller (-) som i levo och d eller (+) som i dextro. De två S(-)-enantiomererna levobupivakain och ropivakain har efter injektion ytligt på huden (intradermalt) visat sig vara kärlsammandragande. Däremot visade's att R(+)-enantiomeren och vanligt bupivakain (racemat, dv's 1:1-blandningen av R och S) gav kärlvidgning. Braun påvisade redan 1903 att kärlsammandragande egenskaper, t ex genom tillsat's av adrenalin till lokalbedövningsmedel, kunde förlänga durationen av en nervblockad. Än idag använd's adrenalin i detta syfte. Hypotesen i Arbete II var att S(-)-enantiomererna levobupivakain och ropivakain skulle kunna ge långa durationer av nervblock. Dock var blockad durationerna liknande den som noterade's med blockad av bupivakain (R,S). Orsaken till detta kan vara att de två använda blockaderna, IONB samt blockad av Nervu's Ischiadicu's (SNB), sker i ett kärlrikt område där en kärlsammandragande effekt inte påverkar lokalbedövningsmedlet. De två använda nervblockadteknikerna liknar dock mer en perifer nervblockad än vad en ytlig injektion på huden gör. Lokalbedövningsmedel har blandat's med olika sorter's beredningar med målsättningen att förlänga durationen av en nervblockad. I Arbete III ? V använde's två olika lipidsystem med målet att få fram långsamt frisättande beredningar med egenskapen att förlänga nervblockad utan toxiska biverkningar. I Arbete III löste's lidokain, till max 20% koncentration, i ett polärt lipidsystem, SPC/GD. Efter SNB såg's en trefaldig förlängning med 20% lidokain i SPC/GD jämfört med 2% lidokain HCl i vattenlösning. Frisättningen av lidokain ifrån 20% lidokain i SPC/GD visade en utdragen frisättning. Blodkoncentrationerna av lidokain i artärblod från råtta efter SNB av både 0.1 ml av 20% lidokain i SPC/GD samt 2% lidokain HCl i vattenlösning mätte's. Arean under kurvan (AUC) av uppmätta koncentrationer avsatta mot tid var 8.8 gånger högre efter den tiofaldiga ökningen av do's medan högsta uppmätta blod koncentrationen (Cmax) endast var trefaldigt ökad. Ett annat lipidsystem (av opolära lipider) använde's i Arbete IV ? V, bestående av medellånga triglycerider (MCT). MCT använd's redan som bärare till läkemedel, nämligen flupentixol decanoate (Fluanxol® Depot, Lundbeck) som är ett neurolepticum avsett för intramuskulärt bruk. Detta preparat har använt's i decennier. EMLA® (utvecklat av AstraZeneca Inc.) består av en 1:1 blandning av lidokain och prilokain. Denna blandning visade sig vara helt löslig i MCT, Arbete IV. Efter nervblockad (SNB) visade det sig att 20% i MCT gav en trefaldig förlängning medan 60% i MCT visade en förlängning med 180 gånger i jämförelse med 2% i vattenlösning. Beredningar på 60% och alkohol visade tecken på nervskada vid ljusmikroskopering. Det kan finna's en möjlighet till att använda beredningar med höga koncentrationer som ett alternativ till alkohol vid neurolytisk nervblockad. Blodkoncentrationerna bestämde's här på liknande sätt som i Arbete III och Cmax visade endast en tvåfaldig ökning trot's en tiofaldigt högre do's, 20% i MCT jämfört med 2% i vattenlösning. Med syftet att ytterligare förlänga durationen efter nervblockad blandade's det långverkande lokalbedövningsmedlet bupivakain med lidokain i MCT. Syftet med att blanda i lidokain var att öka lösligheten av bupivakain i MCT. Blandningar mellan 2 och 64% gjorde's. Förlängning av nervblockad noterade's ungefär med fyra gånger för den 32% och 13 gånger för den 64% i jämförelse med 0.5% bupivakain HCl i vattenlösning. Här såg's endast mindre tecken till nervskada och endast efter injektion av den 64% beredningen. Sammanfattningsvi's kan konstatera's att MCT som bärare av lokalbedövningsmedel har fördelaktiga egenskaper. Sådana beredningar borde, efter ytterliggare undersökningar med mer känsliga tekniker för nervskada, kunna bli föremål för kliniska prövningar.