Involvement of non-dopaminergic systems in L-DOPA-induced dyskinsia

Abstract: Popular Abstract in Swedish Parkinsons sjukdom är en av våra vanligaste ålderssjukdomar i Sverige och drabbar en procent av befolkningen över 50 år. De karaktäristiska symptomen: skakningar, långsamma rörelser och stelhet orsakas i huvudsak av en förlust av nervceller som producerar signalsubstansen dopamin i hjärnan. Den mest effektiva behandlingen är L-DOPA, som i hjärnan omvandlas till dopamin. L-DOPA verkar mycket effektivt under de första behandlingsåren men orsakar hos de allra flesta patienter på sikt svåra komplikationer i form av dyskinesier. Dessa ter sig som onormala, ofrivilliga rörelser likt spasmer och innebär om de blir grava ett stort funktionshinder. Orsaken till dyskinesierna är ännu inte helt klarlagda. Jag har i min avhandling undersökt två system: glutamat och serotonin, som båda tros spela viktig roll vid uppkomsten av biverkningarna. Med hjälp av antagonister till receptorer på celler kan man inhibera cellerna och desras system. Sådana antagonister, till t.ex. glutamatreceptorer, skulle tillsammans med L-DOPA kunna utgöra en bättre behandling för patienter med betydligt mindre eller helt utan dyskinesier. I en beprövad råttmodell för Parkinsons förloras dopamincellerna i hjärnan efter en injektion av ett cellspecifikt gift. I sådan råttmodell har jag i avhandlingens första del, jämfört effekterna av olika antagonister till glutamatsystemet. Djuren behandlades under ett par veckor med L-DOPA tillsammans med en av de olika antagonisterna. Råttornas grad av dyskinesi samt den positiva (terapeutiska) effekten av L-DOPA mättes med beteendetester. Resultaten visade att djur som behandlades med L-DOPA tillsammans med en antagonist till receptorn metabotrof glutamat receptor 5 (mGluR5), hade mindre dyskinesi än de djur som behandlats med andra antagonister eller endast L-DOPA. För att föra denna upptäckt närmare klinisk relevans provades även en kliniskt testad mGluR5-antagonist fenobam. Fenobam gav tillsammans med L-DOPA en förlängd terapeutisk effekt med upp till 70% minskade dyskinesier i både rått- och apmodell av sjukdomen. Även en annan antagonist till glutamatsystemet som specifikt blockerar s.k. kalciumkanaler kunde minska på dyskinesierna i råtta, men endast om antagonisten gavs i ett tidigt stadium av den Parkinsonliknande skadan. Detta eftersom antagonisten då kunde förhindra skadliga cellförändringarna i hjärnan. I den andra delen av avhandlingen har jag undersökt serotoninsystemet. Parkinsons sjukdom orsakar även en mindre förlust av nervceller som producerar serotonin. I en omfattande studie på råtta och apa liksom analys av hjärnvävnad från avlidna Parkinsonpatienter, visade vi för första gången att dyskinesi är kopplat till en högre densitet av serotonincellers utskott. L-DOPA-behandling orsakade en tillväxt och förgrening av dessa utskott i hjärnan. En sådan tillväxt kan gynna dyskinesier genom att leda till en förhöjd och skadlig frisättning av dopamin i hjärnan efter en L-DOPA administration. Även om hög serotoninhalt i hjärnan kan vara godartad vid t.ex. depression, visar min avhandling att den vanligaste och mest effektiva behandlingen för Parkinsons sjukdom (L-DOPA) leder till en ökad tillväxt av serotoninceller som i sin tur utgör en stor riskfaktor för dyskinesi. Sammantaget visar denna avhandling potentiella framtida mediciner som tillsammans med L-DOPA kan ge en bättre behandling för Parkinsonspatienter. Både fenobam (mGluR5-antagonisten) och isradipin (som blockerar kalciumkanaler) är dessutom redan testade i människa. Medan isradipine endast borde verka när den ges ett tidigt skede av sjukdomen verkar fenobam ha en positiv effekt även när Parkinsons fortskridit. Vidare visar denna avhandling på en ny patologisk förändring av serotoninsystemet efter kronisk L-DOPA-behandling. Denna förändring kan ses som en viktig riskfaktor för komplikationerna och bör beaktas vid behandlingen. Förhoppningsvis kan vi i framtiden hitta lämpligare behandlingar så att fler Parkinsonspatienter kan få ett bra liv trots Parkinson, eller som för en drabbad utryckte det ”ett bättre liv trots Parkinsons”.