Costimulation Blockade in Experimental Transplantation

Abstract: Popular Abstract in Swedish Sedan 1960-talet har det varit möjligt att transplantera organ från en människa till en annan. Transplantation är den enda behandlingsmetoden när hjärta, lungor eller lever är obotligt skadade. För njursjuka finns dialys som ett alternativ, även om transplantation oftast är ett bättre alternativ. Ett stort problem är att kroppens immunförsvar inte accepterar det nya organet, utan försöker stöta bort det. För att förhindra detta, måste den som blir transplanterad ta mediciner som hämmar immunförsvaret så länge det transplanterade organet finns kvar. Dessa mediciner hämmar inte bara avstötning av det transplanterade organet, utan också det naturliga skyddet mot infektioner och i viss mån cancerutveckling. Dessutom kan medicinerna ge upphov till biverkningar såsom högt blodtryck, förhöjda blodfettsnivåer samt diabetes. Vissa av medicinerna kan skada njurarna, även en transplanterad njure, på lång sikt. Därför finns det ett stort behov av nya, effektiva mediciner med mindre biverkningar. Ett önskemål är att försöka påverka immunsystemet så att det accepterar ett transplanterat organ som om det vore kroppseget. Detta fenomen benämns tolerans. Aktiveringen av T celler (lymfocytceller från thymus) är central i de mekanismer som ligger bakom igenkänning och avstötning av ett transplanterat organ. För att T cellen skall aktiveras behöver den få två olika signaler, signal 1, som talar om att den stött på främmande material, och signal 2 som signalerar fara. Den senare kallas också costimulatorisk signal. Om T cellen inte får denna andra signal, aktiveras den inte och man skulle på detta sätt kunna skapa tolerans för det transplanterade organet. I denna avhandling har tre olika substanser (CTLA4Ig, anti-LFA-1 och anti-CD40L) som alla blockerar olika costimulatoriska signalvägar, prövats dels i laboratorieförsök, dels i djurförsök, för att utröna deras effekt på aktivering av T celler och på överlevnad av transplanterad vävnad. Det visade sig att en kombination av två av dessa substanser, eller alla tre, var mer effektiv i att förlänga överlevnaden av transplanterad hud, hjärta eller insulinproducerande öceller, jämfört med tillförsel av endast en substans. I experimenten med transplantation av hjärta och insulinproducerande öceller, skedde ingen avstötningsreaktion alls under hela uppföljningstiden på 100 dagar. Liknande resultat erhölls vid laboratorietest av förökningen av T celler, vilket är ett mått på aktiveringsgraden. Kombinationen CTLA4Ig och anti-LFA-1 förhindrade helt T cellerna att föröka sig, medan endera substansen ensam gav en måttlig minskning. Genom att transplantera vävnad en andra gång till redan transplanterade djur, från en givare som var genetiskt identisk med den första givaren, kunde vi pröva om dominant tolerans eller ?linked suppression? hade uppnåtts. Detta innebär att mottagarens immunförsvar inte reagerar mot ett nytt stimulus från givaren respektive att mottagaren accepterar även annan typ av vävnad från samma givare. Så var icke fallet, mottagarna avstötte det nya organet och uppvisade skador på det först transplanterade organet som tecken på att immunförsvaret hade angripit även detta. I det fjärde delarbetet undersöktes huruvida acceptans av det transplanterade organet är beroende av närvaro av en speciell typ av celler, CD4+CD25+ T celler, som också brukar kallas regulatoriska celler, samt en löslig substans, IL-10. Resultaten visar att varken IL-10 eller CD4+CD25+ celler behöver vara närvarande för att ett transplanterat hjärta skall accepteras, då mottagaren behandlas med CTLA4Ig, anti-LFA-1 samt anti-CD40L. Det visade sig också, att CD25+ celler kan utvecklas från CD25- celler i samband med denna behandling och transplantation.