Genetic analyses of multiple myeloma and related plasma cell dyscrasias

University dissertation from Therese Nilsson, Department of Clinical Genetics, University Hospital, SE-221 85 Lund, Sweden

Abstract: Popular Abstract in Swedish Elakartade (maligna) blodsjukdomar uppstår i den blodbildande benmärgen, vilken är innesluten i hålrummen i de skelettdelar som kan sägas täckas av en badmössa och en gammaldags baddräkt. En av de celltyper som bildas i benmärgen är plasmacellen, en vit blodkropp som utgör mindre än 2% av benmärgscellerna och som tillverkar specifika antikroppar vid infektioner. Vid monoklonala gammopatier, exempelvis monoklonal gammopati av oklar signifikans (MGOS) och multipelt myelom (MM), ansamlas abnorma, tumöromvandlade, plasmaceller i benmärgen. MM och MGOS, som kan sägas vara ett förstadium till MM, förekommer hos c:a 5-6 respektive 200-500 personer per 100 000/år. Patienter med MM uppvisar varierande grad av symtom och fynd, vilka beror på ett ökat antal sjuka plasmaceller och de antikroppar de producerar. I MM kan den sjuka plasmacellen jämföras med en kopieringsmaskin som dels ideligen gör beställningar på nya, identiska kopieringsapparater, dels ser till att dessa kopieringsapparater löper amok och spottar ut likadana papperskopior (antikroppar). Denna överproduktion av celler och antikroppar ger upphov till en mängd olika sjukdomsyttringar. De sjuka plasmacellerna kan ”ta över” benmärgsutrymmet och tränga ut de friska cellerna, med resultatet att patienten blir känslig för infektioner (minskat antal normala vita blodkroppar), blödningsbenägen (färre trombocyter) och trött (ont om röda blodkroppar vilka transporterar syre). Allvarliga skador såsom spontana frakturer sker då benceller påverkas av sjuka plasmaceller och njurarna skadas då enorma mängder identiska antikroppar ansamlas. I dagsläget finns det ingen säker bot för MM. Dock kan flertalet symtom lindras avsevärt. Multipelt myelom kan se ut som beskrivits ovan men kan ha helt andra ansikten med färre symptom; vissa patienter har nästan inga symtom alls. Det finns inte några säkra möjligheter att förutspå hur hårt drabbad en enskild patient kommer att bli. Då det är välkänt att förvärvade kromosomavvikelser i de maligna cellerna kan ge värdefull klinisk information vid leukemier och besläktade sjukdomar, torde kromosomundersökningar av MM och MGOS också kunna vara av betydelse för att, exempelvis, identifiera personer med MGOS som har förhöjd risk att insjukna i MM och förutspå hur allvarlig sjukdomen kommer att bli. Vår kunskap om kromosomala förändringar i MGOS och MM är dock ytterst bristfällig. En orsak till detta är att det är mycket svårt att odla MGOS/MM-celler inför kromosomanalys. Målsättningen med detta avhandlingsarbete, vilket resulterat i fem vetenskapliga artiklar (I-V), var dels att utveckla och testa olika odlingsmetoder, dels att identifiera och karakterisera typiska kromosomavvikelser i MGOS och MM. I artiklarna I, IV och V utvärderades om tillsats av olika tillväxtfaktorer och varierande odlingstider kan öka andelen fall med identifierbara kromosomavvikelser. Förutom sedvanlig kromosombandningsanalys utfördes även s.k. FISH, en metod som gör det möjligt att studera avvikelser i icke-delande celler. De genetiska fynden jämfördes med olika kliniska fynd, såsom kön, ålder, frekvens plasmaceller och sjukdomsstadier. Dessa studier visade att avvikelser kan ses med klassisk kromosomanalys i c:a 50% av fallen. Dock påvisades kromosomförändringar i nästan alla fall med FISH. Sålunda behövs båda dessa metoder för att i detalj karakterisera monoklonala gammopatier. Artikel II är en sammanfattning av ett stort antal MM – både egna fall och samtliga fall som publicerats. Deskriptiva och statistiska analyser av materialet påvisade dels frekventa avvikelser, dels intressanta köns- och åldersskillnader. Genom att identifiera återkommande kromosomavvikelser och vilka kromosomregioner som är involverade får man värdefulla ledtrådar till kromosomsegment som torde innehålla gener av stor betydelse för uppkomst alternativt utveckling av MM. De genetiska skillnader som noterades mellan män och kvinnor och mellan olika åldersgrupper talar för att yttre faktorer kan ha betydelse för uppkomst av vissa MM-associerade kromosomförändringar. Ett intressant fynd, som rapporteras i artikel III, var att en tämligen stor andel av MGOS och MM uppvisar en kromosomavvikelse (förlust av ett segment från kromosom 20; 20q-), som tidigare endast beskrivits i andra typer av blodsjukdomar, s.k. myeloiska maligniteter. Dock förelåg inte – med ett undantag – några tecken på myeloisk malignitet hos dessa patienter. Detta talar för att 20q-, i motsats till vad man tidigare förmodat, kan förekomma utan att den leder till myeloiska leukemier. Detta trots att utökade analyser visade att 20q- uppstod på stamcellsnivå.

  CLICK HERE TO DOWNLOAD THE WHOLE DISSERTATION. (in PDF format)