Studies of the pathogenesis of IgA nephropathy and Henoch-Schönlein purpura, with special reference to Streptococcus pyogenes infections and complement

Abstract: Popular Abstract in Swedish IgA-nefropati (IgAN) är den vanligaste formen av primär inflammation av njurarna och Henoch-Schönlein purpura (HSP) den vanligaste formen av kärlinflammation i barndomen. HSP kan också drabba njurarna och kallas då Henoch-Schönlein nefropati (HSN). Orsaken till båda sjukdomar är inte helt klarlagd ännu. Båda kännetecknas av vävnadsinlagringar med immunoglobulin A (IgA), ett slags äggvita eller antikropp, som kroppen producera för att försvara sig på slemhinnor och i blodet. Det finns två olika slags IgA: IgA1 och IgA2. IgA1innehåller ett område (hinge-region) som binder sockerkedjor av varierande längd. IgA finns vidare som enskilda IgA (monomert IgA) eller i en annan form där två eller flera IgA har satt ihop sig (polymert IgA). Vävnadsinlagringar i IgAN eller HSP utgörs av underglykosylerat (korta sockerkedjor), polymert (flera IgA ihop) IgA1. I njurvävnadsprover från patienter med IgAN hittar man ofta bredvid det nämnda IgA även komplement faktor 3 (C3) och andra faktorer som antyder att komplement-systemet är aktiverat. Komplement-systemet är en viktig del av det medfödda försvaret (immunsystemet) och sammansätts av ett tretiotal äggvitor, som samspelar i den kaskadartade aktiveringen av komplement-systemet eller kontrollen över den. Systemet är mycket effektivt och ställa till med stora skador ifall kontrollen över den rubbas. Den viktigaste äggvitan som kontrollera komplement-systemet är komplement faktor H. En annan gemensam nämnare till IgAN och HSP är att utbrotten av båda vanligtvis föregås av luftvägsinfektioner, som ofta orsakas av grupp A streptokocker. Dessa är bakterier som orsakar bland annat halsfluss, lunginflammation eller svinkoppar. De har på sin utsida en äggvita, som kallas M protein och som skiljs åt i strukturen mellan streptokockstammarna (serotyperna). Vissa av stammarna har M proteiner som binder IgA genom en IgA-bindande region. M-proteiner kan lösas ifrån bakterierna i samband med infektioner. I de första tre studierna undersökte vi huruvida det finns ett samband mellan IgA-bindande M proteiner från streptokocker och utvecklingen av IgAN eller HSP. I första studien undersökte vi vävnadsprover av patienter med IgAN och HSP avseende spår av IgA-bindande M proteiner och påvisade IgA-bindande M proteiner i många av dessa. Vi såg att de IgA-bindande M proteiner fanns på samma ställen som IgA i njurarna av patienter med IgAN och HSN. I andra studien jämförde vi antikroppshalten (immunoglobulin G, IgG) mot IgA-bindande regioner av M-proteiner i blodprover av en grupp barn med IgAN med blodprover från lika gamla kontrollbarn. Mängden av antikropparna mot de undersökta IgA-bindande regioner var signifikant högre i patientgruppen, vilket tyder på att dessa i högre utsträckning drabbats av infektioner med streptokocker, som har IgA-bindande M proteiner. I tredje studien undersökte vi bindningen av det IgA-bindande M proteinet från en streptokock-serotyp (M4) till IgA1 och kunde visa att den har en mycket större dragningskraft (bindningsaffinitet) mot underglykosylerat polymert IgA1 än mot andra typer av IgA1. Sedan visade vi att M-proteinet binder till njurceller och att dessa som ett svar börja tillverka och utsöndra ett inflammatoriskt budämne (interleukin-6, IL-6). Tillverkningen och utsöndringen tilltog betydligt när vi stimulerade njurcellerna med M-proteinet tillsammans med underglykosylerat polymert IgA1. Även utsöndringen av komplement faktor 3, en viktig äggvita i aktiveringen av komplement-systemet, från njurcellerna ökade klart genom att låta underglykosylerat polymert IgA1 inverka på dessa. I fjärde studien beskriver vi en flicka med IgAN, som utvecklat högt blodtryck och en komplikation som kännetecknas av proppbildningar och sönderfall av röda blodproppar i de små kärlen i filterenheterna (glomeruli) av njurarna (trombotisk mikroangiopati, TMA). Vi undersökte patientens arvsmassa ifrån ett blodprov avseende förändringar i arvsanläggningen (genen) för komplement faktor H. Vi fann att en hittills okänd mutation stört utsöndringen av faktor H ifrån de cellerna som producerar den. Vidare hittade vi tre stycken avvikelser, som tidigare har beskrivits kunna öka risken att utveckla en annan orsak till TMA (hemolytisk uremiskt syndrom, HUS) och som kan ha inverkat på utvecklingen av TMA i patienten. Sammanfattningsvis så visade vi i våra studier att IgA-bindande M-proteiner från grupp A streptokocker sannolikt är delaktiga i sjukdomsutvecklingen (patogenesen) av IgAN. Genetiska förändringarna av faktor H skulle kunna leda till ökad aktivering av komplementsystemet och därmed ha inflytelse i det kliniska förloppet hos patienten med IgAN.