Triggers of autoimmunity. Studies on gestational events

Abstract: Popular Abstract in Swedish Typ 1-diabetes är en allvarlig, autoimmun, sjukdom och Sverige har världens näst högsta antal nya insjuknanden. Varje år diagnostiseras ca 700 individer i Sverige med sjukdomen som kan debutera i alla åldrar. Senare studier tyder dock på att barn med typ 1-diabetes blir allt yngre. Vi vet idag att ärftligheten är kopplad till en specifik gen vilket förklarar ca 30-50% av sjukdomsförekomsten. Detta tyder på att inte bara ärftlighet kan förklara sjukdomen utan någon form av miljöfaktor också krävs för att sjukdomen ska bryta ut. Glutenintolerans är en annan autoimmun sjukdom som har samma ärftliga faktor som typ 1-diabetes, fast i denna sjukdom känner vi till antigenet, nämligen gluten - en samling proteiner som finns i vete, råg och korn. I populationsstudien DiPiS (Diabetes Prediktion i Skåne) samlade man in blodprover från kvinnor (DiPiS mammor) i samband med förlossning. Dessa prover påvisade en säsongsberoende variation i mammor som födde barn med autoantikroppar. Dessa autoantikroppar är så kallade markörer för typ 1-diabetes. Dessutom har man visat att mammor som rapporterade infektioner tidigt under graviditeten samt under vintermånaderna, påvisade en ökad risk att föda barn med autoantikroppar. Detta skulle kunna betyda att infektioner är en faktor som påverkar förekomsten av typ 1-diabetes. Med hjälp av en biobank vid Mikrobiologen i Malmö har vi lyckats identifiera DiPiS-mammor och hämta ut deras blodprov vilka samlades in under deras första besök hos mödravården. Det övergripande målet med denna avhandling är att undersöka sambandet mellan miljöfaktorer under tidig graviditet och senare förekomst av autoimmunitet hos barnet. Vi testar också möjligheten att exponering för vissa virusstammar (som tillhör gruppen enterovirus) skulle kunna vara en utlösande faktor för autoimmunitet hos barnet. DiPiS-studien och mikrobiologens biobank möjliggjorde våra studier som undersöker förändringar i immunförsvaret hos mamman under tidig graviditet, som senare födde barn vilka utvecklade typ 1-diabetes eller glutenintolerans. I den första delstudien av avhandlingen undersöker vi förekomst och utveckling av autoantikroppar kopplade till typ 1-diabetes i den gravida mamman. I detta arbete undersöktes inskrivningsprovet från Mikrobiologen i Malmö hos 242 friska mammor vid förlossning av sitt barn, för autoantikroppar mot insulin, GAD65 eller IA-2. Huvudfyndet var att de flesta mammor som födde barn med autoantikroppar hade dessa redan i inskrivningsprovet och nivån av dessa sjönk sedan under resten av graviditeten. Detta är också vanligt med autoantikroppar för andra autoimmuna sjukdomar, där det är välkänt att de sjunker under graviditeten, till exempel ledgångsreumatism. I vår studie var det totalt 50 mammor som utvecklade autoantikroppar under graviditeten. I det andra delarbetet undersökte vi förändringar i immunförsvaret hos mamman under tidig graviditet, samt om dessa förändringar var kopplade till glutenintolerans hos barnet senare i livet. Inskrivningsprovet från Mikrobiologen i Malmö analyserades för nio cytokiner och en chemokin, vilka alla är immunologiska markörer. Totalt visade sig sju av nio cytokiner vara förhöjda i inskrivningsprovet hos de mammor som födde ett barn som utvecklade glutenintolerans före fem års ålder. I delarbete tre undersöktes 48 mammor som fött ett barn vilket utvecklade typ-1 diabetes före sju års ålder. Dessa mammors inskrivningsprov undersöktes tillsammans med 93 kontrollmammor för samma immunologiska markörer som i delarbete två. Huvudfynden var att cytokiner som ofta uttrycks i samband med infektioner och som aktiverar den cellulära delen av immunförsvaret återfanns i förhöjda koncentrationer hos de mammor som födde ett barn som utvecklade diabetes före sju års ålder. I det sista delarbetet analyserades samtliga inskrivningsprover för IgM-antikroppar mot en specifik virusgrupp som kallas för enterovirus. Resultaten visar att ca 10% av mammorna visade tecken på virusexponering redan i inskrivningsprovet. Autoantikroppar återfanns oftare hos de mammor som hade den ärftliga riskfaktorn för både typ-1 diabetes och glutenintolerans. Ett viktigt fynd var att mammor som utvecklade autoantikroppar under graviditeten dvs. var negativa i inskrivningsprovet men positiva vid födseln, var i högre utsträckning positiva för enterovirus IgM-antikroppar i inskrivningsprovet än de som inte utvecklade autoantikroppar under graviditeten. Dessa resultat påvisar att en enterovirusinfektion tidig under graviditeten kan förklara att mammor med ärftlig risk för typ 1-diabetes utvecklar autoantikroppar som är karakteristiska för typ 1-diabetes. Avhandlingen som presenteras här är den första av sitt slag då den direkt undersöker hur autoantikroppar uppstår under graviditeten och att det finns ett samband mellan inflammatoriska processer vid virusinfektioner och förekomsten av autoimmuna sjukdomar såsom glutenintolerans och typ 1-diabetes hos barnet. Detta fynd stödjer hypotesen att miljöfaktorer som påverkar mamman under tidig graviditet också påverkar det ofödda fostrets framtida hälsa.