Acute pancreatitis - Cellular response and dynamic inflammatory changes

Abstract: Popular Abstract in Swedish Akut pankreatit (bukspottkörtelinflammation) drabbar årligen cirka 300 individer per miljon invånare i Sverige. Dödligheten ligger totalt på cirka 4-7 % och betydligt högre, cirka 20 %, vid svår nekrotiserande pankreatit. Mortaliteten är vanligen associerad med multipel organsvikt och korrelerad till storleken på det inflammatoriska svaret. Underliggande mekanismer för såväl den lokala initiala skadan i bukspottkörteln som den systemiska inflammatoriska reaktionen och eventuellt åtföljande organsvikt vid akut pankreatit är fortfarande inte fullt klarlagda och behandlingen är till stora delar att anse som rent organunderstödjande. Akut pankreatit har betraktats som resultatet av aktiverade enzymer frisatta från den skadade bukspottkörteln med åtföljande såväl lokal som systemisk aktivering av olika inflammatoriska och kärlaktiva mediatorer. Behandling med enzymhämmare har emellertid gett tveksamt resultat, sannolikt betingat av att de underliggande mekanismerna snabbt blir såväl komplexa som systemiska. Forskning har inte minst fokuserat på det systemiska engagemanget av olika organ, inkluderande det rent immunologiska svaret. Aktiverade vita blodkroppar spelar sannolikt en central roll vid frisättningen av mediatorer som stimulerar den inflammatoriska processen. Efter aktivering medierar specifika vidhäftningsmolekyler att de vita blodkropparna fastnar på kärlväggarnas yta och därefter tar sig igenom kärlväggen ut i vävnad. För att kontrollera det inflammatoriska svaret krävs en ytterligare förståelse av dess dynamik i samband med akut bukspottkörtelinflammation. Syftet med de aktuella studierna har varit att öka kunskapen om mekanismer involverade i utvecklingen av akut bukspottkörtelinflammation genom att ytterligare karaktärisera det inflammatoriska svaret och dynamiken och specifikt bestämma rollen av s k mastceller, en speciell form av vita blodkroppar. För att utvärdera det inflammatoriska svarets dynamik och magnitud gjordes också en jämförelse med en mildare modell av bukhåleinflammation med ett långsammare utvecklingsförlopp. Våra resultat visar att det inflammatoriska svaret vid akut pankreatit närmast har en fluktuerande natur, vilket bör beaktas vid insättande av framtida antiinflammatorisk behandling. Detta kan också bidra till att förklara avsaknad av eller begränsad framgång av denna typ av behandling hittills. Dessutom noteras olika aktiveringsmekanismer och involverandet av olika mediatorer under det inflammatoriska svaret vid de två olika svårighetsgraderna av bukinfektion, dvs akut bukspottkörtelinflammation, jämfört med den mildare bukhåleinflammationen orsakad av tarmperforation (cekalligatur och punktion). Aktivering av s k mastceller efter att akut bukspottkörtelinflammation inducerats förefaller involverad i inducerandet av akut bukspottkörtelinflammation och den associerade organsvikten. Graden av mastcellsengagemang för att förvärra vävnadsskadan förefaller variera mellan organ vilket speglar olika känslighet i kärlbarriärresistens respektive olika distribution och funktion av mastceller i olika delar av kroppen. Mastceller frisätter histamin och förbehandling med antihistaminer var inte effektivt och kunde inte förhindra organskada, vilket talar för att andra inflammatoriska mediatorer är involverade i den komplicerade processen. Mekanismerna är komplexa och betydande arbete kvarstår för att förklara rollen av de involverade multipla inflammatoriska mediatorerna. Ytterligare studier, inte minst beträffande intracellulär inflamma-tionsmedierande signalering och hur denna sedan kommunicerar med andra celler och resulterar i frisättning av inflammationsbefrämjande mediatorer bör göras. Dessa studier inkluderar beskrivandet av eventuellt gemensamma reaktionsmönster i samband med det akuta inflammatoriska svaret. Genetisk kartläggning av leukocytaktivering, liksom kartläggning av den intra- och intercellulära signaleringen, i samband med akut pankreatit skulle också potentiellt kunna bidra till både ökad förståelse av underliggande mekanismer och potentiellt nya vägar för prevention och terapi.