A peripheral immune response in Huntington's disease and delineation of its importance in disease pathology

Abstract: Popular Abstract in Swedish Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig hjärnsjukdom utan botemedel. Den orsakas av en mutation i en gen som kallas huntingtin. Den klassas som en s.k. neurodegenerativ sjukdom, där man ser en förlust av neuroner i delar av hjärnan som kontrollerar kroppsrörelser. Detta resulterar i dansliknande rörelser (chorea) och det är även därför som HS ibland kallas för danssjukan. Traditionellt sett har forskningen kring HS fokuserat kring vad som händer i hjärnan och vad som orsakar neurodegeneration. Det finns dock andra symptom som inte kan förbises, patienter lider av viktminskning, trots normalt intag av näring. De lider också av förtvining av muskler, försämring av kognitiv förmåga, psykiatriska problem, sömnsvårigheter, hjärtsvikt och en subtil ökning av inflammatoriska proteiner. Dessa symptom kan påverka både livskvaliteten samt hur sjukdomen framskrider. Det övergripande syftet med denna avhandling var att undersöka mekanismen bakom förhöjda inflammatoriska proteiner som tidigare detekterats i patienter med HS och hur dessa skulle kunna påverka andra aspekter av sjukdomen, såsom muskelförtvining. Vi isolerade celler tillhörande immunförsvaret, från både patienter med HS och från tre olika musmodeller av HS, och studerade deras aktivitet samt funktion. Dessa studier ledde oss fram till att vidare studera intracellulära signaleringsvägar involverade i immunaktivering av celler. Vi ville också undersöka genuttryck i skelettmuskelvävnad från en musmodell av HS och också ta reda på om och hur inflammatoriska proteiner skulle kunna påverka muskelceller i kultur. Våra studier av immuncellaktivering, visade att immune celler från både HS patienter och musmodellerna producerar högre nivåer av inflammatoriska proteiner efter aktivering. Detta verkar bero på en direkt interaktion mellan muterat huntingtin och en signaleringsväg som heter NFκB. Vi kunde också se förändringar i uttryck av gener involverade i muskelkontraktion och immunförsvaret i skelettmuskel. Genom att i kultur stimulera muskelceller, med inflammatoriska proteiner som tidigare visats förhöjda i HS, kunde vi vidare se en förändring i dessa gener. De sammanhängande resultaten av den här avhandlingen borgar för fortsatta studier av immunförsvaret i HS och hur det kan påverka sjukdomen. Resultaten stödjer också framtida studier av anti-inflammatorisk behandling av HS.