Preterm intraventricular haemorrhage - Effects of extracellular haemoglobin

Abstract: Popular Abstract in Swedish Framsteg inom neonatal intensivvård har ökat överlevnaden hos extremt för tidigt födda barn. Prognosen för dessa barn är generellt god, men 15-20 % av drabbas av en större hjärnblödning där blod tränger in i hjärnans hålrum, vilket innebär en sämre prognos och en ökad dödlighet. Av barnen som överlever drabbas hälften av en ökad huvudomfångstillväxt på grund av en tilltagande vidgning av hjärnans hålrum som också trycker på omgivande hjärnvävnad och detta resulterar i en ökad risk för neurologiska handikapp vilket inkluderar både motoriska handikapp och inlärningssvårigheter. Barnen som utvecklar en bestående vidgning av hjärnans hålrum (vattenskalle) behöver oftast en livslång behandling med en så kallad shunt som dränerar överskott av vätska från hålrummen. Behandling med shunt är i sin tur förenad med komplikationer som till exempel stopp i shunten eller shuntinfektion. I dagsläget finns ingen etablerad behandling som förhindrar utveckling av vattenskalle eller senare neurologiska handikapp. Mekanismer bakom de skador som uppstår i samband med hjärnblödning är komplexa och till en stor del okända. Dock har studier påvisat att inflammation och skadliga effekter av reaktiva fria syreföreningar skadar den omogna hjärnans vita substans. Även mekanismerna som ligger bakom uppkomst av vattenskalle efter en större hjärnblödning är också okända men störningar i produktionen av ryggmärgsvätska verkar vara en bidragande faktor. Området i hjärnan som producerar ryggmärgsvätska, plexus choroideus, ligger precis bredvid den plats där blödningen brukar uppstå och är således den struktur som först utsätts för kontakt med blod. I blödningen finns röda blodkroppar som sedan brister (hemolyserar) och frisätter fritt hemoglobin som är det protein som normalt fungerar som kroppens syretransportör. Fritt hemoglobin bryts i sin tur vidare ner till olika nervtoxiska substanser och studier hos vuxna har visat att fritt hemoglobin kan initiera en inflammation efter en hjärnblödning. Man har också kunnat påvisa att en uppkommen inflammation förstör den ömtåliga blod-hjärnbarriären. Vår hypotes är att fritt hemoglobin och dess nedbrytningsprodukter initierar inflammation i den omogna hjärnan efter hjärnblödning och direkt orsakar hjärnskada. Vi tror också att inflammation av plexus choroideus orsakar störningar i produktion av ryggmärgsvätska som bidrar till utveckling av vattenskalle. För att testa vår hypotes använde vi en prematur kaninmodell. Prematurfödda kaninungar har en mognadsgrad i det centrala nervsystemet som är jämförbar med ett prematurfött barn som är fött efter 28-30 graviditetsveckor. Kaninungar har också ett känsligt område i hjärnan varifrån det kan blöda precis som hos det för tidigt födda barn. För att på ett noggrant sätt kunna studera hjärnblödningarna använde vi en högupplösande ultraljudsmetod där vi kunde visualisera hjärnblödningarna och även kunde öka noggrannheten för provtagning av ryggmärgsvätska från hjärnans hålrum. Efter hemolys frisläpps fritt hemoglobin ut i ryggmärgsvätskan. Vi har kunnat visa att det fria hemoglobinet och dess nedbrytningsprodukter initierar den inflammatoriska kaskaden efter en uppkommen hjärnblödning. Vi kunde också visa att celler i plexus choroideus skadas allvarligt efter hjärnblödning och att denna skada utvecklas över tid samt att både inflammation i cellerna och själva cellskadan orsakas av fritt hemoglobin. Tillförsel av haptoglobin, ett kroppseget protein som binder hemoglobin, minskar denna skada avsevärt. Aquaporiner är kroppsegna proteiner vars huvudfunktion är att transportera vatten över cellmembran och de tros spela en central roll i produktion av ryggmärgsvätska. Efter hjärnblödning såg vi en nedreglering av aquaporin 1 i plexus choroideus, den akvaporin som tros vara delaktig i produktion av ryggmärgsvätska. Vi konstaterade också en tydlig uppreglering av aquaporin 5, ett protein vars existens inte har beskrivits tidigare i strukturen plexus choroideus. Betydelsen av dessa förändringar är inte känd, men skulle kunna spela roll i utvecklingen av den ventrikelvidgning som ses efter blödning i ventrikelrummet. Sammanfattningsvis, så visar denna avhandling att nedbrytning av fritt hemoglobin initierar inflammation och cellskada som sedan leder till hjärnskada efter hjärnblödning. Framtida studier får utvisa om behandling med haptoglobin skulle kunna vara en möjlig väg att blockera negativa effekter av fritt hemoglobin efter en uppkommen hjärnblödning, för att på så sätt minska risken för hjärnskador