Biological Functions of Iduronic Acid in Chondroitin/Dermatan Sulfate in Tumor and Brain Development

Abstract: Popular Abstract in Swedish Under sin livstid kommer var tredje svensk i personlig kontakt med någon tumörform. För att effektivare kunna behandla cancer behöver vi bättre förstå de bakomliggande mekanismerna. Varför växer en cancer och hur sker spridningen till andra organ? En cancervävnad består av ett stort antal olika celler som ständigt kommunicerar med varandra. I en frisk vävnad finns reglerande mekanismer som hindrar att celler växer okontrollerbart. Dessa mekanismer saknas i en cancervävnad. Vi har studerat matstrupscancer, som är den sjunde vanligaste cancer relaterade dödsorsaken i världen. Denna tumörform har dålig prognos och generellt överlever patienterna endast en kortare tid efter att de fått diagnosen. Vanligtvis när cancerutveckling studeras så intresserar man sig för proteinernas funktioner. Vi har istället koncentrerat oss på kolhydrat- strukturer som är förankrade på proteiner. Proteinerna sitter dels fast på cellernas yta samt finns även i vävnaden runt omkring celler i det så kallade extracellulära matrixet. Uppbyggnaden av de långa kolhydratkedjorna sker inuti cellen och under processen modifieras dessa kedjor av olika enzymer. Vi har studerat två av dessa enzymer som utför en typ av modifiering. De katalyserar en konformationsändring hos kolhydraterna varefter proteinerna transporteras ut ur cellen eller upp till cellytan. Denna avhandling behandlar hur dessa två enzymer påverkar olika biologiska processer. Enzymerna heter DS-epimerase 1 och 2. De utför en modifikation på kolhydratstrukturen kondroitinsulfat och generar istället dermatansulfat. Framförallt behandlas funktionen av DS- epimerase 1 med avseende på utveckling av tumörer. Enzymet är fyra gånger så aktivt i vävnad från matstrupscancer jämfört med frisk vävnad. Dermatansulfat har en viktig betydelse inom tumörsignalering. Dermatansulfat binder en speciell signalmolekyl och presenterar troligen denna molekyl för cellen, varefter signalerna påverkar cancercellens rörelse. När DS-epimerase 1 blockeras så hindras bildningen av dermatansulfat och detta leder till att cancercellen rör sig mindre, vilket kan påverka cancercellens metastasering. I laboratoriet pågår experiment att utveckla en hämmare mot DS-epimerase 1, därigenom skulle möjligtvis cancercellernas rörelse minska samt deras spridning i kroppen. Det krävs dock mycket forskning innan ett sådant läkemedel skulle kunna användas kliniskt. Den andra delen av avhandlingen handlar främst om hur hjärnans utveckling påverkas av dermatansulfat. DS-epimerase 2 finns framförallt i hjärnan och tidigare studier har visat att mutationer i genen för DS-epimerase 2 finns överrepresenterad hos patienter som lider av en viss typ av manodepressiv sjukdom. För att studera DS-epimerase 2 normala biologiska funktioner genmodifierade vi en mus så att den saknar detta enzym. När vi undersökte mushjärnan fann vi inga uppenbara skillnader i jämförelse med en normal mushjärna. Nya experiment krävs för att utröna dess biologiska funktioner. Framförallt skulle det vara intressant att använda denna mus i experiment där man framkallar symptom som manodepressiva patienter lider av. Först då kan vi se ifall enzymet har en bidragande funktion till manodepressiv sjukdom. Sammanfattningsvis visar min avhandling på möjligheter att angripa cancerutveckling ur ett nytt perspektiv. Ett läkemedel som blockerar DS-epimerase 1 skulle möjligtvis kunna användas i kombination med andra läkemedel för att förbättra överlevnaden hos cancerpatienter.