Development of lentiviral vectors for CNS gene transfer

Abstract: Popular Abstract in Swedish Att leverera ett läkemedel till hjärnan är svårt då blod-hjärnbarriären effektivt stoppar de flesta kemiska substanser eller kräver att läkemedlet ges i höga systemiska doser. Om läkemedlet passerar blod-hjärnbärriaren påverkar det i så fall alla strukturer och celltyper. Detta är problematiskt i hjärnan då det här finns avgränsade strukturer med olika funktion, ibland till och med funktioner som motverkar varandra. Dessutom finns det flera olika celltyper i hjärnan, till exempel neuroner och astrocyter. Dessa olika celltyper har distinkta funktioner och samma drog kan ha olika effekt på dessa olika celltyper. Dessa problem leder i många fall till allvarliga biverkningar och har gjort användandet av ett flertal lovande läkemedel omöjligt.En lösning på dessa problem skulle kunna vara genterapi. Genom att en terapeutisk gen levereras till en specifik celltyp i den önskade strukturen skulle man kunna undvika ovanstående problem. För att genterapi i hjärnan ska kunna fungera krävs det att man utvecklar effektiva metoder för att överföra gener. För detta syfte har omgjorda virus utvecklats. Dessa virus, eller så kallade virala vektorer, behåller förmågan att överföra gener till andra celler men har blivit modifierade så att de inte kan föröka sig och sprida sjukdomar. I denna avhandling har en typ av viral vektor, baserad på HIV-virus, byggts om så att en mer effektiv och säker genterapi är möjlig. Genom att ändra om i virusets genetiska kod så har genterapivektorer som kan styras till specifika celltyper utvecklats och validerats. Dessutom har vektorer i vilka dosen av den nya genens effekt kan regleras utvecklats och testats. Dessa experiment har varit framgångsrika och visar att det är möjligt att konstruera genterapivektorer för användning i hjärnan som är både effektiva och säkra. Dessa framsteg kan bidra till att HIV-baserade genterapivektorer kommer att användas för att behandla olika hjärnsjukdomar såsom Parkinsons och Alzheimers sjukdom. Dessutom kan dessa vektorer användas inom biomedicinsk forskning för att öka förståelsen för hur hjärnan fungerar, något som i slutändan kommer att leda till utvecklandet av nya läkemedel.