Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Epidemiological and Pan-airway Aspects

Abstract: Popular Abstract in Swedish Kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är en allvarlig folksjukdom vars huvudsakliga orsak är tobaksrökning. Det är den enda av de viktigaste dödsorsakerna som ökar och år 2020 beräknas KOL utgöra den 4:e vanligaste dödsorsaken i världen. Flera studier har försökt att bestämma förekomsten (prevalensen) av KOL i befolkningen men tyvärr har de oftast använt olika metoder och sjukdomsdefinitioner varför jämförelser mellan olika studier är svåra. Man har dock räknat med att 5 - 15% av befolkningen i västvärlden har KOL. Andelen nya fall (incidensen) av KOL i befolkningen är lite studerad. Andelen rökare som utvecklar KOL har tidigare angetts till 15 - 20% men nyare data från norra Sverige antyder att andelen kan vara betydligt större, särskilt hos de som fortsätter att röka tills de uppnår hög ålder. Anledningen till att inte alla rökare utvecklar KOL är till största delen okänd men sannolikt bidrar såväl ärftliga faktorer som omgivningsfaktorer till detta. En känd men ovanlig orsak till KOL är den ärftliga bristen på alfa-1-antitrypsin, där framförallt kombinationen med cigarett-rökning leder till en snabb utveckling av lungemfysem, ofta redan före 40 års ålder. Tvärsnittsstudier har visat att de som har KOL i stor utsträckning har andra familjemedlemmar med KOL vilket förefaller tyda på att även andra ärftliga faktorer är av betydelse. Vissa yrken såsom exempelvis kolgruvearbetare, cementarbetare, pappers-fabriksarbetare har visats ha högre frekvens av KOL. Yrkesexponeringens effekt på lungfunktionen har dock visats vara i allmänhet mindre än för cigarettrökning. Det har spekulerats över att allergi kan vara en predisponerande faktor för KOL, men detta har inte kunnat visas i studier. Även låg födelsevikt har visats vara en sannolik risk faktor för att utveckla KOL. En del studier har visat att vissa kostfaktorer kan ha en gynnsam inverkan och minska risken för KOL. Detta gäller exempelvis högt intag av C-vitamin samt även högt intag av omega-3 fettsyror vilka framförallt finns i fisk. Alkohol är i populationsstudier en samvarierande faktor med rökning, varför det är svårt att renodlat bestämma alkoholens effekter på lungorna, och dess betydelse för utveckling av KOL har ej kunnat fastställas. Några studier har visat att lungfunktionen påverkas negativt av alkohol men andra studier har visat att alkohol har positiva effekter med avseende på lungfunktion, symptom och dödlighet i KOL. Sjukdomsmekanismer Vid KOL föreligger en kronisk nedsättning av lungfunktionen och lungfunktionen fortsätter att avta med tiden, särskilt om exponering för skadliga faktorer (framförallt tobaksrökning) fortsätter. Det finns flera studier som visar att om man slutar röka så avtar lungfunktionsnedsättningen till en takt som annars är normal med stigande ålder. Vid KOL finns en kronisk luftvägsinflammation vilken är mest uttalad i de små luftrören. Denna inflammation har ofta ett dominerande inslag av vita blodkroppar av typen neutrofila leukocyter samt av lymfocyter av typen CD8 positiva lymfocyter. Luftvägsobstruktionen vid KOL beror sannolikt i huvudsak på två förändringar, kronisk inflammation i de små luftvägarna, särskilt de med en diameter <2mm (så kallade bronkiolit) samt emfysem, i sig orsakat av olika lungvävnadsnedbrytande processer, såsom exempelvis kronisk inflammation, men även av en obalans mellan proteaser (enzymer som bryter ned bindväv) och anti-proteaser samt en så kallad oxidativ stress orsakad av att tobaksröken medför bildning av så kallade fria syreradikaler. Den relativa kvantitativa betydelsen av bronkioliten respektive emfysemet för orsakandet av luftvägsobstruktionen är oklar, men mycket talar för att bronkioliten är den tidigaste och viktigaste grundläggande processen i utvecklingen av KOL. Emfysem ger ett nedsatt elastiskt återfjädringstryck, vilket medför obstruktivitet genom nedsatt drivtryck under den forcerade utandningen. Dessutom anses emfysemet kunna ge obstruktivitet genom nedsatt utspänning av de små luftvägarna, vilket kan medföra att dessa faller samman, speciellt vid forcerad utandning. Symptom I tidiga stadier har individer med KOL oftast inga symptom. Det är vanligen först när andningsfunktionen är påtagligt sänkt (oftast till ungefär hälften av den normala) som lungsymptomen upplevs som så pass allvarliga att de i sig motiverar patienten att uppsöka läkare. De vanligaste lungsymptomen vid KOL är hosta med eller utan slemproduktion samt andfåddhet. Denna uppträder först vid ansträngning men sedan även i vila. Vid avancerad sjukdom tillkommer även andra symptom såsom exempelvis trötthet, hjärtsvikt och avmagring. Akuta försämringar, så kallade exacerbationer, vilka ofta kräver sjukhusvård är vanliga i senare skede av sjukdomen. KOL är en av de vanligaste anledningarna till sjukhusvård och den dominerande orsaken till kronisk andningsinsufficiens vilket är ett tillstånd som kräver kontinuerlig syrgastillförsel eller i värsta fall, särskilt vid exacerbationer, respiratorvård. DEFINITIONER KOL År 2001 utgavs för första gången globala riktlinjer för diagnostik och behandling av KOL: the Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD). Enligt GOLD definieras KOL som: “KOL är ett sjukdomstillstånd som karakteriseras av nedsatt luftvägsflöde vilket ej är fullt reversibelt. Det nedsatta luftvägsflödet är vanligen både progressivt och associerat med ett onormalt inflammatoriskt svar från lungorna vid exponering för skadliga partiklar eller gaser” Ofta har KOL tidigare kallats för kronisk bronkit eller emfysem men dessa termer är snarare benämningar för sjukdomstillstånd som ofta föreligger hos individer med KOL. Eftersom dessa termer ännu ofta används som synonymer för KOL ej minst i ”folkmun” presenteras även definitionerna för dessa tillstånd. Kronisk bronkit Kronisk bronkit definieras sedan 1959 enligt en överenskommelse på ett symposium anordnat av läkemedels- företaget CIBA som: ”Hosta med upphostning av slem de flesta dagar i minst tre månader per år, i minst två på varandra följande år”. Kronisk bronkit kan förekomma som ett isolerat tillstånd utan KOL och behöver enligt en del studiedata i sig inte heller i sig medföra en ökad risk för att utveckla KOL. Emfysem Definitionen av emfysem är anatomisk och lyder: ”Emfysem är förstorade luftrum perifert om terminala bronkioler med förändrad acinusstruktur, utan samtidig påtaglig förekomst av fibros”. Individer med emfysem har oftast KOL men alla individer med KOL har ej emfysem. Stadieindelning av KOL KOL kan indelas i olika stadier beroende på graden av nedsatt lungfunktion mätt vid spirometri. Stadieindelningen av KOL varierar kraftigt mellan olika internationella och nationella riktlinjer för KOL. Alla stadieindelningar får anses som arbiträra. Här presenteras den stadieindelning som presenterats av de svenska riktlinjerna för KOL. FEV1 FEV1/VC Preklinisk KOL >80 Mild KOL 60-79 <70% Måttlig KOL 40-59 <70% Svår KOL <40 <70% FEV1 = forcerad expiratorisk (utandad) lungvolym på en sekund, FEV1/VC= Kvoten mellan FEV1 och Vitalkapaciteten (vitalkapacitet = mängden luft som kan blåsas ut efter en maximal inandning). Normalt är kvoten FEV1/VC = 70%. METODER OCH RESULTAT När detta avhandlingsarbete startade (1997) hade en del vårdcentraler i Sverige börjat utrustas med spirometer. Sedan dess har denna apparatur blivit allt vanligare i primärvården och idag torde de flesta primärvårdmottagningar ha en spirometer. Det ursprungliga syftet med införskaffandet av en spirometer var att förbättra diagnostiken och behandlingen av astma. Det första delarbetet (Spirometry study) hade som målsättning att närmare undersöka vilken roll spirometri använt på en vårdcentral kunde ha för att upptäcka KOL. Dessutom skulle studien kunna ge en uppskattning hur vanlig KOL är i ett medelålders befolkningsurval. Till denna studie inbjöds totalt 164 personer i åldern 45-64 år från Landskrona som 1992 hade besvarat en enkät om sjukdomar och symptom från lungorna och näsan kallad: ”Frågor om Lungorna” och ”Frågor om Näsan”. Studien, där 131 personer deltog, visade en hög förekomst av KOL (11.5 %). Av dessa kände endast ett fåtal till att de hade detta. Nästan ingen hade tidigare blivit undersökt med spirometri. I delarbete två (Alcohol marker study) undersöktes halterna i blodet av en markör för hög alkohol-konsumtion, så kallat kolhydratfattigt serum transferrin (S-CDT), hos individer som deltagit i den första studien. Efter att hänsyn tagits till inflytandet av rökning i den statistiska analysen fann vi att S-CDT var ökat hos individer med KOL jämfört med friska individer samt att det även fanns en korrelation mellan högt S-CDT och låg lungfunktion. Förklaringen till dessa fynd skulle kunna tänkas vara ett samband mellan hög alkoholkonsumtion och låg lungfunktion men även andra förklaringar är möjliga. En förhöjning av S-CDT kan eventuellt bero på mer generella förändringar av den så kallade protein-glykosyleringen, dvs i påkopplingen av de sockermolekyler som normalt finns på de flesta proteiner i kroppen. Således är i själva verket de flesta proteiner (äggviteämnen) i kroppen så kallade glyko-proteiner. Intressant nog har en forskargrupp i Uppsala funnit att S-CDT också är förhöjt vid Cystisk fibros, som är en ärftlig sjukdom som bland annat karakteriseras av en kronisk lungsjukdom med ökad slembildning och täta bakteriella infektioner vilket leder till en successivt avtagande lungfunktion. Ytterligare undersökningar av huruvida intag av alkohol kan vara en bidragande orsak till KOL och av huruvida förändring av protein-glykosyleringen föreligger vid KOL synes vara berättigade. Delarbete tre (Alcohol intake – hospitalisation study) bygger på en registerstudie. Data från den årliga undersökningen av levnadsförhållanden i Sverige (ULF) under åren 1988/89 utförd av Statistiska Centralbyrån länkades med uppgifter om sjukhusvistelser från tidpunkten för ULF studien till och med år 2000 från det svenska slutenvårdsregistret. Detta register täcker samtliga sjukhusvårdstillfällen i Sverige. Målsättningen var att studera effekten av alkoholintag gällande risken för att behöva sjukhusvård för KOL samt att även studera huruvida inläggning för kranskärlssjukdom påverkade risken för sjukhusvård för KOL. Vi fann att rapport av intag av alkohol enligt ULF medförde en ökad risk för inläggning på grund av KOL, att sjukhusvård för kranskärlssjukdom var vanligt hos individer som också hade varit inlagda för KOL, samt även att sjukhusvård för kranskärlssjukdom var associerat med en högre risk för sjukhusvård på grund av KOL. Arbete fyra (Family history study) bygger på resultat från två stora enkätstudier utskickade per post under våren 1992 respektive 2000 i västra Skåne. År 1992 deltog 8469 (70.1%) utav totalt 12071 personer i åldern 20 - 59 år och år 2000, 9316 (78.1%) utav 11933 personer i åldern 18 -77år. 4933 individer som deltog 1992 fick även 2000 sig tillsänt en enkät. Av dessa individer svarade 4280 personer (86.8%). Enkäten bestod av två delar. En del innehöll frågor om sjukdomar och symptom från lungorna (”Frågor om Lungorna”) och den andra delen om näs-sjukdomar och symptom (”Frågor om Näsan”). Alla frågor som fanns med i enkäten 1992 fanns med 2000. Den senare utförda enkäten innehöll dock också några ytterligare frågor. Samtliga frågor är redovisade i Appendix I-II (1992) och III-IV (2000). Denna studie visade att den kumulativa incidensen av en självrapporterad läkardiagnostiserad kronisk bronkit/emfysem/COPD var cirka 2.9%, motsvarande en årlig incidens av 0.36%. Studien visade också att förekomst av en släkting med kronisk bronkit/emfysem 1992 medförde en ökad risk för att själv utveckla kronisk bronkit/emfysem/COPD mellan 1992 och 2000, även efter att justering för inverkan av rökvanor och ålder gjordes. Studieresultaten indikerade även att ett lyckat rökstopp kan medföra att risken för att utveckla kronisk bronkitemfysem/KOL kan reduceras till en nivå liknande den för aldrig rökare i ett slumpmässigt befolkningsurval men att denna riskminskning kan ta flera år. I arbete fem (Nasal symptoms study), vilket bygger på data från samma befolkningsenkäter som arbete fyra, visas att vissa nässymptom rapporterade 1992 (tjock, gul snuva samt nästäppa) såväl som nässymptom framkallade av kall fuktig luft och tobaksrök var associerade med en ökat antal nya fall av självrapporterad läkardiagnostiserad kronisk bronkit/emfysem/KOL mellan 1992 och 2000. Nässymptom som 1992 var framkallade av gräspollen respektive pälsdjur, dvs sannolikt relaterade till specifika allergier, var istället associerade med en ökat antal nya fall av självrapporterad läkardiagnostiserad astma. Dessa resultat antyder att vissa näsbesvär och nässymptom framkallade av exponering för vissa yttre faktorer kan utgöra riskfaktorer för att utveckla KOL och i sin tur att KOL (liksom astma) skulle kunna vara förknippat med specifika sjukdomstillstånd i näsan. I arbete sex (Nasal polyposis study) vilken även denna bygger på uppgifter från de två frågeformulärsstudierna 1992 respektive 2000 (se studie fyra) visade en kumulativ incidens av självrapporterad läkardiagnostiserad näspolypos av cirka 1 % vilket motsvarar en årlig incidens av cirka 0.12%. Denna incidens var cirka dubbelt så hög bland män som bland kvinnor. Rapport av läkardiagnostiserad kronisk bronkit/emfysem 1992 var en riskfaktor för nya fall av självrapporterad läkardiagnostiserad näspolypos. Likaså var incidensen av näspolypos mellan 1992 och 2000 associerat med ett ökat antal nya fall av läkarrapporterade nyinsjuknade fall av kronisk bronkit/emfysem/COPD under samma tid. Dessa resultat tycks tyda på att även COPD tillhör de sjukdomstillstånd (exempelvis astma och cystisk fibros) som är förknippade med en ökad risk för att utveckla näspopypos. I det sista arbetet (Nasal lavage study) jämfördes förekomst av olika markörer (för plasma-läckage: alfa 2-makroglobulin, aktivitet av neutrofila vita blodkroppar: myeloperoxidas (MPO), aktivitet av eosinofila vita blodkroppar: eosinofilt katjon protein (ECP), samt sekretorisk aktivitet från slemkörtlar: fucos) i nässköljvätska efter nässköljning (så kallat nasalt lavage) hos individer med KOL (n=23) och friska kontrollpersoner (n=26). Näsan sköljdes med hjälp av en speciell näsbälg i plast, först med en isoton koksaltlösning (15ml) och därefter med en histaminlösning (15ml). Skillnaden mellan nivåerna av MPO mellan histaminsköljningen och koksaltsköljningen var större hos individer med KOL jämfört med friska. Hos de med KOL som dessutom hade nässymptom medförde histaminsköljning ökade nivåer av MPO jämfört med nivåerna efter koksaltsköljning. Vidare var skillnaderna mellan histaminsköljningen och koksaltsköljningen med avseende på MPO och fucos större hos dessa individer jämfört med individer med KOL utan nässymptom. Dessa resultat antyder att det hos individer med KOL kan förekomma en viss ökad aktivitet av neutrofila vita blodkroppar i näsan och att det särskilt hos individer med KOL som även har nässymptom kan föreligga en viss ökad sekretorisk aktivitet i nässlemhinnan.