Gene-environment interactions for arsenic metabolism and metal-related oxidatively generated DNA damage

Abstract: Popular Abstract in Swedish Arsenik (As) finns i grundvatten på många platser i världen, och mer än 100 miljoner människor världen över exponeras dagligen för As via dricksvatten. Kronisk exponering för As kan orsaka bl.a. cancer, hjärt-kärlsjukdom och diabetes. När As omsätts (metaboliseras) i kroppen bildas flera olika omsättningsprodukter (metaboliter) emellan vilka giftigheten skiljer sig åt. Oorganiskt As (iAs) metyleras till metaboliterna monometylerad As (MMA) och dimetylerad As (DMA), och dessa metaboliter utsöndras i urin. Allt As omvandlas inte till DMA, utan en del finns kvar som iAs och MMA. En hög andel MMA i urin har i åtskilliga studier sammankopplats med mer skadliga effekter på DNA- och cellnivå jämfört med en låg andel MMA, och även en högre risk för vissa cancertyper. Fördelningen av de olika metaboliterna i urin varierar åtskilligt mellan olika individer och befolkningsgrupper. Miljöfaktorer kan vara en anledning till denna variation, men studier visar att även ärftliga faktorer har en stor betydelse. Enzymet As(3+)metyltransferas (AS3MT) omvandlar As i kroppen genom metylering av iAs till MMA och DMA. Polymorfier (d.v.s. varianter av en DNA-sekvens) i genen för AS3MT kan påverka funktionen eller mängden av enzymet AS3MT, vilket i sin tur kan påverka metabolismen av As, och därmed fördelningen av de olika metaboliterna. As kan framkalla oxidativ stress, som betecknar en obalans av reaktiva syreradikaler (som kan oxidera DNA) och antioxidanter (som neutraliserar de reaktiva syreradikalerna), vilket kan leda till skador på DNA. Skadorna kan mätas genom förekomsten av 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine (8-oxodG) som uppstår vid DNA-skada och utsöndras i urin. Även samtidig kronisk exponering för vissa andra metaller kan generera oxidativ stress och därmed ökade halter av 8-oxodG. Exempel på sådana metaller är kadmium (Cd) och bly (Pb), två av de giftiga metaller som människor exponeras mest för via miljö och föda. Det kan även finnas en genetisk påverkan på nivåerna av 8-oxodG. Syftet med dessa studier var att 1) utvärdera påverkan av genetiska faktorer på metabolismen av As, och att 2) utvärdera hur As och dess metaboliter, kronisk exponering för andra metaller, samt genetiska faktorer påverkar nivåerna av 8-oxodG i urin. Detta utvärderades i två befolkningsgrupper, en från de argentinska Anderna och en från Matlab, Bangladesh. Alla studiedeltagare var kvinnor. Båda befolkningsgrupperna hade en stor variation av As i urin. Dock fanns en mängd olikheter mellan dessa befolkningsgrupper, dels genetiskt, men även gällande matvanor, nutritionsstatus, livsstilsfaktorer och graviditet. Sex polymorfier i AS3MT var starkt förknippade med en lägre andel av MMA i urin hos båda befolkningsgrupperna. Polymorfierna påverkade även hur mycket av genen AS3MT som uttrycktes. Polymorfier i ett antal andra gener påverkade också fördelningen av As-metaboliter, men effekten var inte lika dramatisk som för AS3MT. Högre halter av As i urin och högre andel MMA var associerat med högre koncentrationer av 8-oxodG. Högre koncentrationer av Cd var starkt associerat med högre koncentrationer av 8-oxodG. Cd och As en samverkande effekt på koncentrationerna av 8-oxodG. Det fanns även här en viss genetisk påverkan på nivåerna av 8-oxodG. Denna forskning kan ge oss viktig information om mekanismerna bakom omsättning och skadliga effekter av As, samt öka kunskapen om individuella skillnader i metabolismen av As. Detta kan hjälpa till att identifiera känsliga grupper och förbättra riskbedömningen för As i dricksvatten.