Infammatory response to hyperbaric trauma. An experimental and clinical study

Abstract: Popular Abstract in Swedish Dekompressionssjuka (DCS) är ett tillstånd som kan uppkomma när man utsätts för en hastig sänkning av omgivningstrycket. Bakgrunden till tillståndet är att vävnadslagrad gas frisätts till blodbanan och där på olika sätt kan ge upphov till symptom från lätta hudbesvär till livshotande påverkan på det centrala nervsystemet. Vid atmosfärstryck är gasinnehållet i kroppens vävnader i balans med innehållet i den omgivande atmosfären och ingen nettotransport sker av inertgaser (vid luftandning, Kvävgas) mellan vävnad och omgivning. Under dykning ökar det omgivande trycket och ett upptag av inertgas sker i kroppens vävnader. Om tillräckligt lång tid tillbringas i övertrycksmiljön uppnår kroppen en ny balanssituation där vävnaderna återigen är i balans med den omgivande atmosfären men nu med ett större gasinnehåll än tidigare då vävnaden är ”mättad” vid ett högre tryck. Detta förhållande illustreras via Boyles lag som anger ett konstant förhållande mellan tryck och volym (P x V = k). Vid ökning av omgivningstrycket från atmosfärstrycket P1 till det nya trycket P2 inställer sig en ny jämvikt enligt följande: P1 x V1 = P2 x V2. Den nya gasvolymen i vävnaden blir då V2= (P1 x V1) / P2 . Då nu mer gas lagrats i vävnaden vid det högre trycket än vad vävnaden kan rymma vid atmosfärstryck måste ”överskottet” avges till omgivningen då trycket på nytt sänks. Gasöverskottet frisätts till blodbanan och ger upphov till bubblor som sedan på olika sätt kan ge upphov till symptom. Bubblan i blodet eller vävnaden har alltid varit central i diskussioner om dekompressionsjukans patofysiologi och man har länge hävdat att bubblan genom obstruktion av blodflödet till olika organ eller genom lokalt tryck skulle ge upphov till symptom beroende på var blodflödet hindrades eller av bubblas position i vävnaden. Bubblor har tidigare påvisats i såväl microcirkulationen som i systemcirkulation med hjälp av vitalmicroscopi, Doppler och echocardiografi. Empirisk fastställde man också tidigt ett grovt samband mellan graden av gasövermättnad / bubbelbildning och risken att utveckla symptom. En rent mekanisk förklaring till DCS har dock blivit allt svårare att acceptera då bubblor per se uppvisar en dålig korrelation till utvecklandet av symptomgivande DCS. Symptom utvecklas dessutom vanligtvis först efter ett par timmars fritt intervall. Empiriskt förekommer även en förmåga hos dykare att tillvänja sig till en hyperbar miljö och även en utpräglad individuell skillnad i känslighet för identiska hyperbara trauma. På grund av detta har icke - mekaniska mekanismer diskuterats som orsaker till DCS. Situationer där blod kommer i kontakt med gas har visats sig stimulera det inflammatoriska systemet. Exempel på kliniska situationer där blod/gas kontakt förekommer är konstgjord cirkulation (bypass) i hjärt-lung maskin (CPB) och dialys (IHD). Vid dessa tillfällen sker en inflammatorisk aktivering utgående från en aktivering av vita blodkroppar och trombocyter. Denna reaktion förstärks sedan och förs vidare genom aktivering av complementsystemet och resulterar slutligen i en aktivering av chemokin / cytokin systemen. Detta resulterar i en systemisk inflammatorisk reaktion (SIRS) och anses till en del förklara mekanismen bakom den påverkan av vitala funktioner som kan uppkomma efter framför allt bypass kirurgi. I samband med hyperbar exponering har man tidigare rapporterat likartade förändringar hos vita blodkroppar, trombocyter och i det inflammatoriska systemet. Detta har medfört att en inflammatorisk förklaringsmodell i tillägg till en rent mekanisk för utvecklandet av DCS har diskuterats. I detta arbete har verkan av en blod- gas kontakt på det inflammatoriska systemet undersökts samt förändringen av det inflammatoriska svaret vid akut och kronisk hyperbar påverkan. Metod I försöken har djur och människor utsatts för hyperbar exponering i tryckkammare och i vattendyk I arbete II användes en djurmodell där råttor genomförde en dykning i torr tryckkammare. I övriga arbeten har dykförsök utförts på människa i både fältmiljö (dykning i öppen sjö) och i torr tryckkammarmiljö. I alla humanförsök har normala dyktabeller använts. Förekomst av bubblor i blodbanan har i humanförsöken detekterats med audio –Doppler samt med ekocardiografi. Luft har använts som andningsgas i samtliga försök utom i delar av fältförsöket där syrgasberikad blandgas (Nitrox) delvis användes. Alla blodanalyser har analyserats med hjälp av kommersiella analys- kit. Resultat Efter dykning har bubblor kunnat påvisas i blodbanan hos försökspersonerna med hjälp av Doppler och ekocardiografi. I djurstudien kunde gas i blodbanan identifieras post mortem. I arbete II hade samtliga djur i dykgruppen klinisk DSC medan inga symptom utom två fall av klåda registrerandes bland försökspersonerna i en av serierna. I humanförsöken kunde en ökning av vita blodkroppar och trombocyter visas som ett direkt resultat av förekomsten av gasbubblor i blodbanan. Blod gas kontakten visade sig även resultera i en generell inflammatorisk aktivering genom påverkan på complementsystemet (arbete I) och proinflammatoriska markörer såsom IL-6, IL-8 och NGAL ( arbete II-IV). Vidare kunde en samtidig aktivering av antiinflammatoriska komponenter visas genom påverkan på proteashämmaren SLPI (arbete III,IV). Försöken i denna serie har visat olika effekter på det inflammatoriska svaret beroende på storleken av det hyperbara traumat och om expositionen varit akut eller upprepades under en längre tid. Slutsatser I våra försök har vi visat att en blod /gas kontakt finns etablerad efter en hyperbar exposition. Denna blod / gas kontakt resulterar i en påverkan på vita blodkroppar, trombocyter och inflammatoriska mediatorer. Akut trauma resulterar också i en ökning av antiinflammatorisk aktivitet som i fall av låggradigt stimuli förmår upprätthålla en inflammatorisk jämvikt och blockera det inflammatoriska svaret. Motreaktionen av inflammatoriska hämmare kan begränsa det inflammatoriska svaret till enskilda vävnader och bevara endotelets struktur intakt. Med andra ord: Den inflammatoriska homeostasen har bevarats intakt och exponeringen leder ej till kliniska symptom. I arbete II ökades det hyperbara traumat till en nivå tillräcklig för att åstadkomma klinisk DCS. I detta fall kunde frisättning av inflammatoriska mediatorer detekteras i blodbanan. Detta kan indikera att kapaciteten hos organismens kompensationsmekanismer temporärt har överskridits och att det inflammatoriska svaret därför kan detekteras i cirkulationen. De akuta förändringarna i den inflammatoriska homeostasen förefaller främst vara inriktade på att förhindra en akut vävnadsskada. Av detta skäl ses en omedelbar ökning av inflammationshämmare som svar på en akut ökning av proinflammatoriska mediatorer. Denna mekanism tar sig ett annat uttryck då traumat upprepas under en längre tid (arbete III). I detta fall ökade de pro inflammatoriska markörerna jämfört med en utgångsnivå trots att inga symptom på DCS kunde visas. Samtidigt sågs en minskning av SLPI nivåerna i blodbanan. Detta har tolkats som att den initiala ökningen av SLPI som visades i det akuta försöket avspeglar en frisättning av hämmare från de vita blodkroppar som aktiverats av blod gas kontakten. Minskningen av blodnivåerna vid en kronisk exposition kan då tolkas som att den inflammatoriska homeostasen har nått ett nytt jämviktsläge och att hämmaren nu återfinns bunden till aktiverade cellstrukturer för att där skydda mot inflammatoriskt angrepp genom stimulering av produktion av antiinflammatoriska mediatorer. Skillnaden i inflammatoriskt svar mellan akut respektive kronisk stimulering kan illustrera tidigare kända adaptationsfenomen vid upprepad hyperbar exposition och det inflammatoriska svaret förefaller även vara dosrelaterat då graden av mätbart IL-6 i system blod korrelerar till graden av hyperbart trauma.