Novel strategies to explore The complex genetics of autoimmune diseases

Abstract: Popular Abstract in Swedish Autoimmuna sjukdomar såsom reumatoid artrit (RA) och multipel skleros (MS) uppkommer av en felaktig immunrespons mot kroppens egen vävnad. Orsaken är okänd trots enormt mycket forskning om ämnet. Ett sätt att öka kunskapen vore att identifiera de gener som bidrar till sjukdomarna. För sådana relativt vanliga, komplexa sjukdomar finns det inte en gen som ?styr? sjukdomarna, utan snarare varianter av gener som i vissa kombinationer ökar sjukdomsrisken. Dessa gener interagerar med varandra och med faktorer i miljön runtomkring på ett sätt som vi idag inte kan följa. RA och MS är kliniskt heterogena sjukdomar med många och varierande symptom och olika gener, i olika människor, i olika miljöer, bidrar till sjukdomsbilden. Därför är det svårt att göra genetiska studier i människa. Men vetskapen om vilka gener det är och hur de interagerar kan hjälpa oss att utveckla bättre, mer specifika behandlingar. Därför försöker vi identifiera dem genom att använda oss av djurmodeller för sjukdomarna, där vi kan studera sjukdomsutvecklingen i genetiskt lika, inavlade individer i en kontrollerad miljö. I den här avhandlingen har vi utvecklat nya metoder för att studera genetiken bakom experimentella djurmodeller av sjukdomarna RA och MS. Vi har studerat collagen inducerad artrit i möss och identfierat flera gen-regioner som påverkar sjukdomen. Vi har sett att det inte är samma gen-regioner som styr när mössen blir sjuka som hur sjuka de blir. Dessutom styrs den akuta sjukdomsfasen av andra gen-regioner än den mer kroniska fasen. Vi har också sett att gen-interaktioner är en stor och viktig del av sjukdomsbilden, och utnyttjat interaktionerna för att hitta var i genomet generna finns. För att identifiera gener, viktiga för artrit, har vi också studerat genuttrycket under ett artrit förlopp och identifierat flera gener som vi nu ska undersöka vidare. Eftersom immunförsvaret är ett sådant komplext system med många faktorer beroende av varandra så innebär en störning nästan alltid stora effekter. Detta kan man se om man studerar möss som saknar någon gen i immunförsvaret; nästan alla har en påverkan på artrit. Det är därför det är viktigt att studera naturliga varianter av gener och hur de interagerar med varandra och med miljöfaktorer.