The Road to Maturity - Lineage Commitment in early Hematopoiesis

Abstract: Popular Abstract in Swedish Benmärgstransplantation är idag en livsavgörande behandling som används vid leukemi, men även andra sjukdomar. Trots att behandlingen funnits sedan 1950-talet medför den fortfarande komplikationer. Den är ibland inte heller tillräckligt effektiv, och nya strategier behöver utvecklas. För att kunna genomföra detta är det av stor betydelse att förstå hur sjukdomarna uppstår och var i blodsystemet det blir fel. Man kan tänka sig blodsystemet som en hierarkisk struktur, med den sällsynta blodstamcellen högst upp, vilken ensam kan ge upphov till alla andra celler i blodsystemet, samtidigt som den kan förnya sig själv. Blodsystemet består av åtta olika mogna cellinjer, där alla har olika funktioner, t.ex. transporterar erytrocyter syrgas, medan blodplättar koagulerar blodet vid blödning. De vita blodkropparna försvarar oss mot infektioner, och kan delas in i myeloida och lymfoida (T och B) celler. Men hur ser vägen ut från stamcell till mogen blod cell – ”The road to maturity”? Vägen till mognad sker i olika steg från stamcellen, som utvecklas till så kallade progenitorer, förstadieceller. Cytokiner och deras receptorer är en viktig del i regleringen av dessa förstadieceller. En intressant receptor är Flt3 som är viktig för utvecklingen av B och T celler. Receptorn har dock visat sig vara muterad i akut myeloid leukemi (AML), och associerad med en sämre prognos. Det är förvånande att receptorn är så frekvent muterad vid AML, då man i tidigare studier inte kunnat finna att receptorn har någon roll i utvecklingen av myeloida celler. Nya data har gjort det möjligt att mer i detalj studera myeloida förstadieceller, och vi har därmed kunnat kartlägga att Flt3 har en roll i tidiga stadier av den myeloida utvecklingen. Detta har betydelse för att kunna förstå Flt3 mutationer vid AML. Flt3 är som nämnts viktig vid utveckling av lymfoida celler. Interleukin 7 (IL7) och dess receptor är en annan faktor som spelar stor roll för immunsystemets celler. Om båda dessa faktorer saknas utvecklas inga B celler, varken under fosterlivet eller som vuxen. En annan tillväxtfaktor, TSLP, har föreslagits vara viktig för B cells utveckling. Genom att använda olika genmodifierade möss har vi däremot kunnat visa att det är IL7 och Flt3 som är viktiga vid utveckling av B celler i mus. Vid en immunbristsjukdom som kallas SCID, har man en defekt i IL7 signaleringen, och patienterna saknar T celler, men har till skillnad från vår musmodell B celler. Det återstår att undersöka vilka cytokiner som påverkar utvecklingen av humana B celler. Möjligen kan Flt3 ha en betydande roll. Vägen till B och T celler, de lymfoida cellerna har studerats i vuxna möss, medan det är ganska oklart hur det ser ut under fosterlivet. Framförallt är det oklart när och hur denna process börjar. Vi har nu studerat lymfoida progenitorer under fosterlivet i detalj och finner att man kan hitta dessa mycket tidigt i utvecklingen, innan man hittar definitiva blodstamceller och innan levern har blivit ett blodbildande organ. Intressant är att vissa av de mutationer som leder till barnleukemi, akut lymfatisk leukemi (ALL), uppstår redan under fosterstadiet. Det är därför av största vikt att förstå hur lymfoida celler utvecklas under fosterlivet.