Striatal adaptations in experimental parkinsonism and L-DOPA-induced dyskinesia

Abstract: Abstract in German Die Parkinson-Krankheit („Parkinson”) ist eine neurodegenerative Erkrankung die durch den Verlust von Dopamin-produzierenden Nervenzellen in der Substantia Nigra und daraus resultierenden, typischen motorischen Symptomen gekennzeichnet ist. Die Standardbehandlung für Parkinson ist die Gabe von L-DOPA, zum Zweck der Ersetzung des verlorengegangen Dopamins. Eine Langzeittherapie mit L-DOPA führt jedoch häufig zu schweren Nebenwirkungen, in Form von unfreiwilligen und abnormalen Bewegungen, den sogenannten L-DOPA induzierten Dyskinesien (LID). Die Ätiologie beider motorischer Krankheitsbilder ist größtenteils unbekannt, jedoch ist Dopamin ein gemeinsamer Nenner. Die Veränderungen von Nervenzellen in einer Dopamin-empfänglichen Gehirnregion bei Parkinson und LID ist Gegenstand der vorliegenden Dissertation. Das Striatum gehört zu den Basalganglien, welche in die Steuerung von Bewegungen eingebunden sind. Die Hauptnervenzellen im Striatum sind in zwei Populationen unterteilt und bilden den sogenannten direkten und indirekten Projektionsweg der Basalganglien. Diese zwei Populationen werden aufgrund unterschiedlicher Ausstattung mit Dopamin-Rezeptoren gegensätzlich von Dopamin moduliert. Die Stimulierung des D1 Rezeptors im parkinsonoiden Striatum führt zu einer super-sensiblen Aktivierung der Kinasen ERK1/2. Man nimmt weitestgehend an das diese abnormale Signalaktivierung einen Kernmechanismus für die Entwicklung von LID darstellt. In der ersten Studie haben wir daher untersucht, welche Signalwege an der D1 Rezeptor-induzierten ERK1/2 Aktivierung beteiligt sind. Wir konnten eine komplexe Interaktion von PKA- und Calcium-abhängigen Signalwegen aufzeigen, welche zudem maßgeblich von mGluR5 moduliert wird. In der zweiten Studie haben wird daraufhin das anti-dyskinetische Profil der Behandlung mit einem mGluR5 Antagonisten charakterisiert. Es zeigte sich, dass die Wahl des Tiermodelles einen kritischen Einfluss auf das Ergebnis der antidyskinetischen Therapie hat. Jene Veränderungen von Zellen im Striatum, welche eine nützliche Blockierung von mGluR5 möglich machen, sind in Tiermodellen mit teilweiser Dopamin Denervierung nur unzureichend vorhanden. In der letzten Studie untersuchten wir homeostatische Mechanismen in striatalen Nervenzellen bei Parkinson und LID. Beide Populationen zeigten homeostatische Anpassungen von zellulärer Erregbarkeit, als mögliche Gegenmaßnahme zum Verlust von Dopamin und zur Erlangung eines Ausgleiches der neuronalen Feueraktivität. Diese Anpassungen waren gegensätzlich gerichtet in den Populationen. Eine Atrophie von Dendriten war im Gegensatz dazu jedoch gleichermaßen in beiden Populationen zu finden und scheint daher dopaminunabhängig zu sein. Weitere Anpassungen von Synapsen bei Parkinson und LID folgten nicht den homeostatischen Regeln. Im Besonderen konnten wir keine Skalierung der synaptischen Stärken beobachten, sondern vielmehr eine selektive Eliminierung von Synapsen. Dies legt die Vermutung nahe, dass striatale Nervenzellen bei Parkinson und LID nicht in der Lage sind die Funktion der Basalganglien angemessen zu regulieren. Die Anpassungen im Striatum sind ein wichtiger Faktor bei beiden Krankheitszuständen. Hierbei ist es schwer, kompensatorische von fehlgeleiteten Anpassungen zu unterscheiden. Je mehr Wissen wir jedoch über diese erlangen, desto besser können wir Tiermodelle optimieren und potenzielle Therapieoptionen für Parkinson und LID identifizieren.