Head and Neck Cancer: Studies on microvessel density, radiation response and FDG PET

Abstract: Popular Abstract in Swedish Huvud- hals cancer Studier kring betydelsen av kärltäthet, svar på strålbehandling och tumörmetabolism, undersökt med positron emissions tomografi ( PET) Bakgrund Cancer i huvud-hals området är ovanligt i Sverige och utgör c:a 2,5% av alla nya cancerfall (40 000) per år. Beteckningen är ett samlingsnamn för tumörer med sinsemellan skilda egenskaper, uppkomna från i första hand slemhinnan i mun och svalg. Spridning till andra organ (fjärrmetastaser) är ovanligt, jämfört med andra tumör-sjukdomar som bröst och prostata-cancer. Behandlingen av huvud-hals cancer är därför i huvudsak ett lokalt problem. Behandlingen utgörs av kirurgi och strålbehandling, ofta i kombination och ibland med tillägg av cytostatika. Val av behandling i tidiga stadier grundas på tumörens tillgänglighet för operation och risk för behandlingsbiverkningar. Chansen till bot beror på primärtumörens lokalisation och utbredning och den eventuella spridningen till lokala lymfkörtlar. För små tumörer utan, eller med mycket begränsad, lymfkörtelspridning, är chansen till bot god. Vid större tumörer och lymfkörtelspridning är chansen till bot 30- 50 %, men kan i det enskilda fallet inte förutsägas.Tumörer med fjärrmetastaser botas inte idag. Cytostatikas roll vid behandlingen av huvud-hals cancer är inte fastlagd. Då kirurgi och strålbehandling medför biverkningar såväl under behandlingen som på sikt måste vid beslutet om behandling avvägningar göras kring chansen till bot och risker för långdragna biverkningar, med nedsatt livskvalitet som följd. Biverkningar efter en kombinerad behandling är muntorrhet, med ökad karies som följd och nedsatt smakförmåga samt ofta stelhet i käke, nacke och hals. Det föreligger ett stort behov av kunskap kring faktorer som kan ha prognostiskt värde, d.v.s. vägleda vid behandlingsvalet, samt av faktorer (s.k. behandlings-prediktiva faktorer) som hos den enskilde patienten visar om en insatt behandling har önskad effekt, eller om man bör byta behandling. Målet är att individualisera tumörbehandlingen hos den enskilde patienten, för att undvika såväl underbehandling som överbehandling. Den tillväxande tumören är beroende av näringstillförsel via blodbanan och en ständig blodkärlsnybildning sker. Även strål- och cytostatikabehandling är beroende av tillgänglighet till tumören, för strålbehandling är en god syresättning i blodet av vikt och för cytostatikabehandling en tillgänglighet via blodbanan. Studier under 1960- till 80 talen påvisade ett samband mellan god kärlförsörjning i tumören (i livmoderhalstumörer och huvud-hals tumörer) och en högre känslighet för strålbehandling, än för de tumörer som hade en glesare kärlförsörjning. På 1980- och 90 talen har man, med direkta syrgasmätningar i tumörer, visat att huvud-halstumörer med nedsatt syrgashalt är mindre känsliga för strålbehandling och har en sämre prognos. Samtidigt har man, något motsägelsefullt, visat att rikt kärl försörjda tumörer innebär en risk fjärrspridning och mindre chans till bot. Elakartade tumörer har en ökad konsumtion och omsättning av glukos (socker) jämfört med normal vävnad,vilket man känt till sedan länge. På 50-talet försökte blockera tumörers glukosupptaget i behandlingsyfte. Då denna behandling också påverkade normala celler lade man ner försöken. Tumörens metabolism (ämnesomsättning) kan, i patienten, studeras med positron emissions tomografi (PET) med en radioaktivt laddad manipulerad socker-molekyl, 18F-fluoro deoxy glukos, FDG som kontrastmedel. Efter en injektion tas FDG tas upp i cellerna som vore det vanligt glukos och genomgår en första nedbrytning men fångas sedan i cellen. Det radioaktiva sönderfallet registreras i PETkameran som levererar skiktbilder med radioaktivitetsfördelningen i vävnaderna. Genom att mäta radioaktviteten i tumören kan nivån på upptag och omsättning av FDG beräknas . Avhandlingens frågeställningar: 1. Har kärl tätheten i en tumör betydelse för effekten av strålbehandling och för patientens sjukdomsprognos? (delarbete I och III) 2. Hur viktig är tumörens känslighet för strålbehandling för bot hos de patienter som också opereras ? (delarbete III) 3. Hur hänger tumörens ämnesomsättning (metabolism) ihop med tumörens egenskaper och delningshastighet ? Speglar tumörmetabolismen behandlings-prognosen och säger förändringar i denna metabolism, under pågående behandling, något om behandlingsresultatet ? (delarbeten II och IV och V) Metoder och resultat Delarbeten I och III Metod till delarbete i I preparat från diagnostillfället undersöktes kärltätheten som relaterades till behandlingsresultat, efter strålbehandling och med ev. tillägg av cytostatika behandling, samt till sjukdomsförlopp, dvs till överlevnad. Metod till delarbete III I delarbete III bedömdes kärltätheten i tumörerna före strålbehandlingen och relaterades till den mikroskopiskt bedömda strålbehandlingspåverkan (mängd av vital tumör kvar) i operationspreparatet. Hos alla patienter opererades tumören bort efter en måttlig, operationsförberedande stråldos. Vi studerade också relationen mellan denna strålbehandlingspåverkan och risken för återfall, fjärrspridning och död i sjukdomen. Resultat: Vi fann i delarbete I att i tumörer som försvann till följd av strålbehandlingen, var kärltätheten högre än i de tumören som kvarstod oförändrade eller endast hade minskat i storlek. Detta tolkades som en bättre strålbehandlingstillgänglighet i väl syrsatt tumörvävnad. I delarbete III kunde vi inte upprepa detta fynd. Vi såg i provbitar från tumören vid tidpunkten för diagnos att tumör- och kärl arkitekturen skilde sig mycket mellan olika tumörer. Egentlig tumörvävnad och stödjevävnad var antingen uppblandad eller tydligt åtskild med högst varierande kärltäthet. Vi fann inget samband mellan kärltäthet och strålbehandlingspåverkan i tumören vilket vi hade förväntat oss med resultaten i delarbete I. Tumörer med hög kärltäthet i tumörvävnad hade i högre utsträckning lymfkörtelmetastaser och fjärrspridning än tumörer med låg kärltäthet. Graden av strålpåverkan i operationspreparatet var viktig för det fortsatta förloppet. Patienter där inga, eller mycket små, rester av vital tumör fanns hade en betydligt större chans till bot än de vars tumörer var mindre påverkade av strålbehandlingen. Mindre strålpåverkan innebar också högre risk för återfall i samma område. Detta trots att operationen hade avlägsnat tumörresterna. Känsligheten för strålbehandling, redan efter en måttlig dos, var alltså en viktig prognostisk faktor för det fortsatta förloppet. Betydelsen av tumörmetabolism, före och under behandling, för resultat av behandling.(Delarbeten ll, lV och V) Metod Vi studerade metabolismen i lokalt avancerade tumörer (med spridning till lymfkörtlarna) med FDG PET dels före och dels tidigt under pågående strålbehandling med i vissa fall med tillägg cytostatika, för att undersöka om nivån av metabolismen och förändringar i densamma kunde förutsäga behandlingsresultat och sjukdomsutgång. Vi studerade om metabolismen hade samband med kända tumöregenskaper som tumörstorlek, mognadsgrad i tumören, mängd DNA (normal eller onormal mängd) samt tillväxthastighet av tumörcellerna. Resultat Högt upptag av FDG, dvs hög metabolism före inledd behandling pekade mot en sämre behandlingsutgång men den andra PETundersökningen visade en starkare koppling till såväl behandlingsvar (huruvida tumören försvann efter strålbehandlingen) som till överlevnad. Med kännedom om tumör metabolismen kunde man placera in patienterna i riskgrupper, ju högre ämnesomsättning desto högre risk för behandlingsmisslyckande och återfall. Detta var oberoende av kända riskfaktorer som tumörstorlek, mognadsgrad av tumören eller omfattning av lymfkörtelspridning. Metabolismen visade heller inget säkert samband med tumörens tillväxthastighet eller DNAinnehåll. Sammanfattning av resultaten och betydelse: 1. Hög kärltäthet i en huvud halstumör är snarare ett mått på en hög tumör aggressivitet än en behandlingsprognostisk faktor. Samspelet mellan kärltäthet och syresättning i en tumör är komplex. 2. Graden av strålbehandlingspåverkan efter en operationsförberedande strålbehandling var av beydelse för behandlingsutgången, trots att tumören opererades bort. Detta innebär att den inneboende strålkänsligheten i tumören var av stor vikt för prognosen. 3. Med FDG PET kunde vi mäta metabolismen och fann att låga nivåer tidigt i behandlingsfasen hade samband med ökad chans till bot. Denna metabolism är en oberoende faktor, skild från andra tumörfaktorer och troligen en följd av samspelet mellan det ökade energibehovet och tumörens omgivning. Med hjälp av denna metod skulle det kunna vara möjligt att ingripa i och ändra en planerad behandling som inte ger önskat resultat. En tidig behandlingseffekt har samband med prognosen på sikt. Metabolismen i en tumör kan följas under behandlingen och nivån på metabolismen har samband med slutgiltigt behandlingsvar.