The Wilms' tumor gene 1 (WT1) and leukemia -new insights and further complexity

Abstract: Popular Abstract in Swedish Hematopoes är den process under vilken alla röda och vita blodceller i kroppen bildas. Denna process sker kontinuerligt i benmärgen och förser kroppen med blodceller under hela livet. I benmärgen finns en viss typ av omogna celler sk stamceller som alla olika typer av blodceller bildas ifrån. Genom att stamceller gradvis mognar så bildas mogna blodceller som transporteras ut i blodet för att utföra sina sysslor. Mogna blodceller har mycket specialiserade funktioner. De röda blodcellerna transporterar syre. De vita blodcellerna är viktiga för kroppens immunförsvar. Trombocyterna är livsviktiga för blodets förmåga att koagulera. För att det alltid ska finnas tillräckligt många blodceller i blodet så är utmognadsprocessen mycket väl reglerad. Den styrs främst av proteiner som kallas transkriptionsfaktorer. Transkriptionsfaktorerna reglerar vilka gener som skall aktiveras för att en viss typ av cell ska mogna ut. Vid akut leukemi kan de hematopoetiska stamcellerna i benmärgen ej mogna ut på normalt sätt utan befinner sig i en så kallad utmognadssblockad. Detta leder till att man får en ansamling av omogna blodceller i benmärgen som trycker ner den normala blodbildningen. Till följd av denna brist på normala blodceller får man bla blodbrist och ett försvagat immunsystem. Det uppkomna tillståndet, akut leukemi, måste behandlas för att man inte ska dö. Mognadsblockaden är ofta en följd av förändringar i transkriptionsfaktorernas funktion. En transkriptionsfaktor som tros ha betydelse vid utveckling av leukemi är Wilms? tumör gen 1 (WT1). I den normala hematopoesen uttrycks WT1 i tidiga stamceller men nedregleras i samband med utmognad av celler. Detta skulle kunna betyda att WT1 måste nedregleras för att utmognad av celler ska kunna ske. I nästan alla leukemier är WT1 mycket högt uttryckt, vilket skulle kunna förhindra utmognad. Man har även sett ett samband mellan höga WT1 nivåer och sämre prognos. Dessutom är WT1 muterat i 15% av fallen. Detta skulle kunna innebära att ett felaktigt protein bildas vilket kan bidra till utmognadsblockaden genom att proteinet får nya felaktiga funktioner eller bara inte kan göra samma uppgifter som det vanliga WT1. Trots mycket forskning om WT1s funktion i leukemiutveckling, så vet man fortfarande väldigt lite. Detta beror bla på att man har fått fram delvis olika resultat i de olika undersökningarna. I vissa försök har WT1 hindrat utmognad av celler men i andra fall inte. Jag har arbetat med att försöka klarlägga vilken funktion WT1 har vid normal blodbildning och leukemi, vilket i framtiden förhoppningsvis skulle kunna leda fram till nya terapistrategier vid behandling av leukemi. För att studera effekterna av WT1 och muterat WT1 protein i normal blodbildning så överuttrycktes dessa proteiner i stamceller. Det muterade WT1 protein som användes representerar en naturligt förekommande mutation som hittats i leukemipatienter. Denna mutation medför att WT1 proteinet saknar den del som kan bilda till DNA och på detta sätt aktivera andra gener. I dessa försök visade det sig att både WT1 och det muterade WT1, kunde minska tillväxten och stimulera utmognaden av de vita blodcellerna. Eftersom det muterade WT1 ej kan binda till DNA och aktivera gener, så tyder detta på att WT1 och muterat WT1 kan binda till andra proteiner som ger dessa effekter. De röda blodcellernas tillväxt minskades dock bara av WT1 och ej av muterat WT1 dvs dessa effekter verkar vara beroende av att WT1 kan binda till DNA för att aktivera vissa gener. Eftersom WT1s effekter verkar vara beroende av att dels kunna aktivera gener men också att binda till andra proteiner så var nästa steg att just försöka identifiera gener som WT1 reglerar samt leta efter proteiner som WT1 binder till. Jag hittade dels ett nytt protein, cofilin 1, som WT1 interagerade med och en gen, N-myc downstream regulated gene 2, som aktiverades av WT1. Jag har dock inte kunnat fastställa betydelsen av dessa fynd. WT1 visade sig även minska genuttrycket av interferon regulatory factor 8 (IRF-8). Andra undersökningar har visat att om IRF-8 inte uttryckts i musstamceller, så utvecklar dessa möss kronisk myeloid leukemi (KML). BCR/ABL1 är ett annat protein som har visat sig vara betydelsefullt för utvecklingen av KML. Både tidigare och egna resultat visar att BCR/ABL1 även kan reglera WT1-uttrycket så att detta är högt i leukemicellerna. Dessa fynd tyckte jag var mycket intressanta och jag tror att det finns ett samband mellan dessa proteiner. Det skulle kunna vara så att BCR/ABL1 gör så att ett högt WT1 uttryck finns i leukemicellerna och WT1 trycker i sin tur ner uttrycket av IRF-8. Jag tror att detta samband bidrar till utvecklandet av leukemi och hoppas att dessa fynd i framtiden kan bidra till utveckling av nya behandlingsstrategier för leukemi.