Neuropeptide Y - aspects of vasomotorresponses and receptor characterization

Abstract: Popular Abstract in Swedish Autonoma nervsystemet är den delen av nervsystemet som vi inte kan styra viljemässigt och som reglerar organismens grundläggande livsprocesser som andning, matsmältning, ämnesomsättning och blodcirkulation. Autonoma nervsystemet förser praktiskt taget alla inre organ med nerver. Det indelas i en sympatisk och en parasympatisk del med i huvudsak motsatta effekter på kroppens organ. I princip mobiliserar det sympatiska nervsystemet organismen till ökad beredskap. Vid t.ex. fara aktiverar sympatikus kroppens inre organ; hjärtat slår fortare, luftrören vidgas och blodkärlen i huden, matsmältningsorganen och njuren dras ihop medan blodkärlen till musklerna vidgas. Detta sker med hjälp av ämnen s.k. signalsubstanser, som frisätts från nervtrådarna och binds till receptorer oftast belägna på utsidan av cellerna. När signalsubstansen bundit till receptorn sänder den en signal in i cellen som då aktiveras. T.ex. kan en muskelcell dra ihop sig. De signalsubstanser som man vet att sympatiska nervsystemet använder sig av kallas noradrenalin (NA), neuropeptide Y (NPY) och adenosin 5'trifosfat (ATP). Syftet med den här avhandlingen har varit att studera vilken effekt NPY har på pulsådrar (artärer) med diameter 0.1-0.4 mm. Vi fann for det fšrsta att NPY kraftigt drar ihop artärer lokaliserade på hjärnans yta men också artärer belägna strax under huden. För det andra fann vi att NPY förstärker den kärl-sammandragande effekten som NA har på artärer från tarmkexet och för det tredje att NPY, på hjärnans artŠrer, hŠmmar effekten av en kŠrlvidgande signalsubstans, acetylkolin (ACh), tillhšrande parasympatiska nervsystemet. NPY arbetar alltsŒ pŒ tre olika sŠtt fšr att ška tonusen i blodkŠrlen hos mŠnniska. Vi fann emellertid att NPY ibland också har en kärlvidgande effekt vilket skulle kunna tyda på att NPY har en förmåga att reglera/kontrollera blodkärlens tonus. NPY verkar genom att binda till olika NPY receptorer. Nästa steg blev att i detalj bestämma genom vilken eller vilka receptorer effekten på artärerna förmedlas. Till vår hjälp i receptor analysen hade vi ämnen med tidigare kända preferencer för de olika receptorerna och dessutom en helt ny blockerare specifik fšr den sk. NPY Y1 receptorn. Det visade sig att NPY utšvar sina sammandragande effekter pŒ artŠrer genom NPY Y1 receptorn. NŠr NPY hŠmmar ACh kŠrlvidgande effekt verkar NPY dŠremot binda till NPY Y2 receptorn. Nästa steg blev att visa att NPY Y1 receptorn verkligen finns på de undersökta blodkärlen. Receptorn är ett protein och dess genetiska kod är känd (klonad). Vi kunde visa att mRNA fšr NPY Y1 receptorn finns i artärer från hjärnans ytan, från området strax under huden och från tarmkexet. Vi tillverkade också en spegelvänd kopia av en bit av NPY Y1 receptorns mRNA. Genom att binda sig till receptorns mRNA hindrar den bildandet av nya NPY Y1 receptorer. Vi behandlade artärer från tarmkexet med den spegelvända kopian och kunde på så sätt helt slå ut den förstärkning av den kärlsammandragande effekten av NA som vi tidigare sett NPY Œstakomma. Vi har också studerat vilken effekt NPY har på den enskilda glatta muskelcellen och fann att NPY stimulerar dessa celler att dela sig. NPY förstärker också de tillväxt stimulerande effekterna av NA. även dessa effekter verkar förmedlas från NPY Y1 receptorn. NPY verkar alltså inte enbart genom att reglera spŠnningen i blodkŠrlen utan ocksŒ genom att pŒverka bildningen av de celler som utfšr NPY effekterna. Koncentrationen av NPY i blodet ökar då sympatiska nervsystemet aktiveras t.ex. i samband med en stress, men är också förhöjd i blodet hos patienter med hšgt blodtryck, hjärtsvikt och kärlkramp. Vi sprutade NPY respektive NA och ATP i en underarms artär hos patienter med högt blodtryck och jŠmfšrde effekten med den hos friska fšrsškspersoner fšr att utršna om de svarade olika pŒ sympatiska nervsystemets signalsubstanser. Vi fann att NPY och NA bŒda pŒtagligt minskade blodflšdet i underarmen medan ATP škade det, men att det inte var nŒgon skillnad i svar mellan de olika grupperna. För att helt klargöra vilken roll NPY har på den basala, fysiologiska, kärltonusen och i hjärtkärl sjukdomarnas patologi behšvs ytterligare studier helst pŒ levande djur och mŠnniskor.